リネゾリドによる多剤耐性結核の治療
広範囲薬剤耐性（XDR）肺結核の被験者における抗結核療法と組み合わせたリネゾリドの有効性の第2a相、無作為化、2アーム、非盲検、臨床試験
韓国の馬山とソウルで実施されたこの研究では、広範薬剤耐性結核 (XDR TB) 患者の治療におけるリネゾリド (LZD) の有効性が調査されました。 XDR TB には通常の薬が効かないため、通常の TB よりも多くの人が XDR TB で死亡しています。通常の TB は 6 か月間の結核薬の服用でうまく治療できます。 リネゾリドは他の種類の感染症の治療に使用されてきましたが、結核については十分に研究されていません. この研究では、2 つの異なる用量のリネゾリドによる長期治療の副作用と有効性を調べました。
XDR TB を患っている 20 歳以上の人は、この 3 年間の研究に適格でした。
参加者は、次のテストと手順を受けました。
- LZD 治療: 患者は 2 つの研究グループのいずれかにランダムに割り当てられました。 グループ 1 の患者は LZD を開始する前に 2 か月間観察されましたが、グループ 2 の患者はすぐに LZD の服用を開始しました。 どちらのグループも、1 日 600 mg の LZD から始めました。 患者が結核菌の咳をやめた後 (または LZD を 4 か月使用した後)、研究の残りの期間、LZD 600 mg を継続して服用するか、用量を 300 mg に減らして服用するように無作為に割り当てられました。 LZD に加えて、患者は現在処方されている結核治療薬を服用し続けました。
- 病歴。
- 治療中は毎月の身体検査。
- 喀痰の収集は、患者がもはや伝染性でなくなってから3週間後まで、週に1回以上。
- 採血は 16 ～ 24 週間の間は毎週、その後は月に 1 回行います。
- いくつかの時点での尿収集。
- 治療を開始する前に神経と眼の検査を行い、その後は月に 1 回、LZD の副作用の可能性を探します。
- 肺の CT スキャンは、最初の年に 3 ～ 4 回、研究の後半にもう 1 回行います。 このテストでは、患者はドーナツ型の CT スキャナー内のテーブルに横になり、特別な X 線写真が撮影されます。
サブスタディに参加した患者は、CT スキャンの代わりに PET スキャンを受けました。 この検査では、患者に放射性化学物質を静脈に注射し、特殊なカメラで検出して画面に表示しました。 写真が撮られている間、患者はドーナツ形のスキャナー内のテーブルに横になりました。
調査の概要
詳細な説明
世界中で、多剤耐性結核 (MDR-TB) および広範な薬剤耐性結核 (XDR-TB) の発生率が増加しています。 これらの致命的な病気のいずれかと診断された患者にとって、効果的な薬物治療の選択肢は最適ではないか、存在しません。 韓国では、どの治療法にも反応せず、新薬なしでは生存の望みがほとんどない患者が増えています。 リネゾリド (LZD) は、グラム陽性菌感染症に対して承認された抗菌剤であり、薬剤耐性結核に対して適応外で使用されており、有効性の臨床的証拠が不足しているにもかかわらず、この集団に対して急速に求められる薬剤になりつつあります。 現時点では、LZD の法外なコストにより、広範な使用が制限されています。ただし、特許の独占権が 2015 年 5 月に期限切れになると、制御された設定で結核に対する LZD の利点とリスクを検討することが不可欠になります。 韓国の馬山にある国立馬山結核病院 (NMTH) と韓国のソウルにある国立医療センターは、薬剤耐性の高い集団における LZD に関する疑問に体系的に取り組む機会を提供してくれます。
これは、LZD の第 2a 相無作為化 2 アーム研究であり、その分離株がすべての既知の活動性結核薬に対して耐性を示しているか、いずれの活動性薬物にも反応しなかった被験者における LZD の有効性、安全性、および忍容性を評価しました。彼らは影響を受けやすいです。 被験体は、持続的な喀痰塗抹陽性、培養陽性、および治療に対する反応の有意な臨床的徴候がない状態で、研究登録前の少なくとも6か月間、失敗したレジメンを行っている必要がありました。 研究のために考慮されるためには、被験者の治療計画は、被験者が分離した感受性が疑われる薬物を追加することなく安定していなければなりません:しかし、薬物はこの間に中止された可能性があります. 被験者は、ブロック無作為化を使用して真性糖尿病（I型およびII型を含む）の診断に基づいて層別化されました。 一次無作為化で、被験者は既存のレジメンに 600 mg LZD を 1 日 1 回直ちに追加するか、既存のレジメンに 600 mg LZD を 1 日 1 回追加する前に 2 か月の遅延に無作為に割り当てられました。 2 回目の無作為化は、2 回連続して喀痰塗抹検査で陰性となった後、または LZD 療法開始から 4 か月後 (いずれか早い方) に行われ、被験者は現在の 600 mg LZD を 1 日 1 回投与するか、または 300 mg LZD を 1 日 1 回に減量しました (セクション 4.1.4 研究スキーマ）。 2 番目の無作為化は、糖尿病で層別化されました。 この研究の主な目的は、喀痰培養の変換によって測定される LZD 療法の有効性を評価することでした。 この研究の二次的な目的には以下が含まれます。血中の LZD の薬物動態学的および薬力学的プロファイルの調査。 1日300mgおよび600mgの長期LZD投与の忍容性および毒性;コンピュータ断層撮影法（CT）による放射線所見の変化率。治療中止から 12 か月後の再発率。 LZDに対する薬剤耐性の発生率; LZD治療中の免疫学的および細菌性脂質マーカーの変化;全血殺傷アッセイと LZD 療法への反応との相関関係。 LZD毒性の潜在的な初期指標であるミトコンドリア機能に対するLZDの影響。 サブスタディでは、F-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコースを使用した治療中の肺構造と細胞活動の変化を調査することを目的としました。 . 各被験者の推定総研究期間は約 3 年でした。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Changwon、大韓民国
- National Masan Tuberculosis Hospital
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Seoul、大韓民国
- National Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 包含基準:
20歳以上の男女
-スクリーニング時に文書化された肺結核
肺の結核性疾患のレントゲン写真の証拠
-慢性のAFB陽性喀痰塗抹標本および培養陽性結核の病歴
結核菌としてのマイコバクテリア種の同定
-INH、RIF、カナマイシン、オフロキサシン、およびモキシフロキサシンに対する耐性が遺伝子型または表現型検査によって確認されている、またはDST感受性にもかかわらず治療に反応しないことが文書化されている被験者
-既知の活性剤を含む抗結核薬レジメンに（少なくとも6か月後に）反応しない
-2回連続してAFB陰性の喀痰塗抹標本まで入院する意思がある
-外来患者で、毎週の検査と予定されたフォローアップの訪問のために喜んで戻ってくるとき
サンプルを保存する意欲
-書面または口頭でインフォームドコンセントを与える能力と意欲
除外基準:
20歳未満の対象
-以前にLZDを服用したことがある被験者
出産の可能性があり、妊娠中、授乳中、または妊娠を避けたくない女性 (すなわち、経口および皮下埋め込み型ホルモン避妊薬、コンドーム、横隔膜、子宮内避妊器具 (IUD)、または性交の禁欲を含む適切な避妊の使用)。 [注: 出産の可能性のある女性参加者は、試験開始前 48 時間以内に妊娠検査 (尿) が陰性でなければなりません。
避妊や禁酒をしたくない男性
現在の医学的評価で次のいずれかを持つ人：
-好中球の絶対数が1000細胞/mL未満
白血球数 (WBC) が 3.0 X 10(3)/microL 未満
ヘモグロビン7.0g/dL未満
血小板数が 75,000 細胞/mm 未満(3)
-血清クレアチニンが2.0 mg / dLを超える
-アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASTまたはSGOT）が100 IU / Lを超える
-アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALTまたはSGPT）が100 IU / Lを超える
総ビリルビンが 2.0 mg/dL を超える
中等度または重度の末梢神経障害または視神経障害（またはその病歴）
HIV-1またはHIV-2感染
全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、またはその他の結合組織疾患
-研究者の判断で、病気が多すぎて研究に参加できない患者
この研究で使用された LZD 製剤に対するアレルギーまたは重篤な副作用の病歴
外科的介入が予想される患者
-研究前の30日以内の次の薬物のいずれかの使用、または次の60日以内にこれらの薬物の使用が予想される： Zyvox添付文書の禁忌、p.12に従って、定期的に監視されています。)
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）
がんの全身化学療法
全身性コルチコステロイド
全身治験薬
抗レトロウイルス薬
成長因子
HIVワクチン
免疫グロブリン
インターロイキン
インターフェロン
-抗うつ薬（SSRI、MAOI）、ヒドロキシジン、ドーパミン作動薬（シネメット、ドーパミン、ドブタミンなど）、リチウム、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、レボドパ（シネメットなど）による継続的な治療の必要性
-被験者が治療を完了するまで、または少なくとも14日間の治療で臨床的に安定するまで、治療および/または入院を必要とするその他の深刻な全身性疾患 登録前
-医師が信じるに足る理由がある患者 過去12か月の治療でコンプライアンスがなかった可能性があります
サブスタディの適格基準
包含基準:
メインスタディの選択基準を満たす被験者は、サブスタディの資格があります。
除外基準:
主研究の除外基準は、制御されていない真性糖尿病の被験者が副研究から除外されることを除いて、副研究に適用されます。 治験担当医は、患者が主治験に参加するのに十分健康であるが副治験には参加できないと判断する場合があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：遅延開始リネゾリド
被験者は既存のレジメンを 2 か月間継続し、その後 LZD (600 mg 1 日 1 回) が追加されました。
2回連続でAFB陰性の喀痰塗抹標本（LZD療法の4か月を超えないこと）の後、被験者は無作為に1日1回600mgのLZDを続けるか、1日1回300mgに減量するように割り付けられました。
投与量に関係なく、被験者は、喀痰培養の変換後 18 か月間、または治療に耐えられなくなるまで、LZD 治療を続けました。
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他の名前：
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実験的：即時開始 リネゾリド
登録基準が完了すると、被験者は LZD (1 日 1 回 600 mg) をレジメンに追加しました。
2回連続でAFB陰性の喀痰塗抹標本（または4か月後）の後、被験者は無作為に600mgのLZDを1日1回継続するか、300mgを1日1回に減量するように割り当てられました。
投与量に関係なく、被験者は、喀痰培養の変換後 18 か月間、または治療に耐えられなくなるまで、LZD 治療を続けました。
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他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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データは 4 か月で打ち切られ、各アームで喀痰培養陰性に変換された患者の数。
時間枠：リネゾリド療法の開始後、喀痰塗抹標本の変換または最大4か月。
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リネゾリド療法の開始後、喀痰塗抹標本の変換または最大4か月。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Clifton Barry, Ph.D.、National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Richter E, Rusch-Gerdes S, Hillemann D. First linezolid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Apr;51(4):1534-6. doi: 10.1128/AAC.01113-06. Epub 2007 Jan 22.
- Hillemann D, Rusch-Gerdes S, Richter E. In vitro-selected linezolid-resistant Mycobacterium tuberculosis mutants. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Feb;52(2):800-1. doi: 10.1128/AAC.01189-07. Epub 2007 Dec 10. No abstract available.
- Duncan K, Barry CE 3rd. Prospects for new antitubercular drugs. Curr Opin Microbiol. 2004 Oct;7(5):460-5. doi: 10.1016/j.mib.2004.08.011.
- Lee M, Lee J, Carroll MW, Choi H, Min S, Song T, Via LE, Goldfeder LC, Kang E, Jin B, Park H, Kwak H, Kim H, Jeon HS, Jeong I, Joh JS, Chen RY, Olivier KN, Shaw PA, Follmann D, Song SD, Lee JK, Lee D, Kim CT, Dartois V, Park SK, Cho SN, Barry CE 3rd. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1508-18. doi: 10.1056/NEJMoa1201964.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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