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Linezolid per il trattamento della tubercolosi estensivamente resistente ai farmaci

12 febbraio 2016 aggiornato da: Clifton E. Barry III, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Uno studio clinico di fase 2a, randomizzato, a 2 bracci, in aperto, sull'efficacia del linezolid in combinazione con la terapia antitubercolare in soggetti con tubercolosi polmonare ampiamente resistente ai farmaci (XDR)

Questo studio, condotto a Masan e Seoul, in Corea del Sud, ha esaminato l'efficacia del linezolid (LZD) nel trattamento di pazienti con tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci (XDR TB). Poiché i farmaci regolari non funzionano bene contro la tubercolosi XDR, molte più persone muoiono a causa di essa rispetto alla tubercolosi normale, che può essere curata con successo assumendo farmaci per la tubercolosi per 6 mesi. Linezolid è stato usato per trattare altri tipi di infezioni, ma non è stato ben studiato per la tubercolosi. Questo studio ha esaminato gli effetti collaterali e l'efficacia del trattamento prolungato con linezolid a due diverse dosi.

Le persone di età pari o superiore a 20 anni con XDR TB erano idonee per questo studio di 3 anni.

I partecipanti sono stati sottoposti ai seguenti test e procedure:

  • Trattamento LZD: i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di studio. I pazienti del gruppo 1 sono stati osservati per 2 mesi prima di iniziare la LZD, mentre i pazienti del gruppo 2 iniziano subito a prendere la LZD. Entrambi i gruppi hanno iniziato con una dose giornaliera di 600 mg di LZD. Dopo che i pazienti hanno smesso di espellere i germi della tubercolosi (o dopo 4 mesi di LZD) sono stati assegnati in modo casuale a continuare a prendere 600 mg di LZD per il resto dello studio o ad assumere una dose ridotta di 300 mg. Oltre alla LZD, i pazienti hanno continuato a prendere i farmaci per la tubercolosi attualmente prescritti.
  • Storia medica.
  • Esami fisici ogni mese durante il trattamento.
  • Raccolte di espettorato una volta alla settimana o più fino a 3 settimane dopo che il paziente non era più contagioso.
  • Il sangue viene prelevato ogni settimana per 16-24 settimane e poi una volta al mese.
  • Raccolte di urina in diversi momenti.
  • Esami dei nervi e degli occhi prima di iniziare il trattamento e poi mensilmente per cercare possibili effetti collaterali LZD.
  • Scansioni TC dei polmoni tre o quattro volte il primo anno e ancora una volta più avanti nello studio. Per questo test il paziente giace su un tavolo all'interno dello scanner CT a forma di ciambella mentre vengono scattate speciali immagini a raggi X.

I pazienti che hanno partecipato a un sottostudio sono stati sottoposti a scansioni PET invece che a scansioni TC. Per questo test, al paziente è stata somministrata un'iniezione in una vena di una sostanza chimica radioattiva che può essere rilevata da una telecamera speciale e visualizzata su uno schermo. Il paziente giaceva su un tavolo all'interno dello scanner a forma di ciambella mentre venivano scattate le foto.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

In tutto il mondo, vi è una crescente incidenza di tubercolosi multiresistente ai farmaci (MDR-TB) e di tubercolosi ampiamente resistente ai farmaci (XDR-TB). Per i pazienti con diagnosi di una di queste malattie mortali, le opzioni di trattamento farmacologico efficaci sono subottimali o inesistenti. In Corea del Sud c'è un numero crescente di pazienti che non rispondono a nessuna terapia e che hanno poche speranze di sopravvivere senza nuovi farmaci. Linezolid (LZD), un antimicrobico approvato per le infezioni batteriche gram-positive, è stato utilizzato off-label per la tubercolosi resistente ai farmaci e sta rapidamente diventando un farmaco ricercato per questa popolazione, nonostante la mancanza di prove cliniche di efficacia. Attualmente il costo proibitivo dell'LZD ne limita l'uso diffuso; tuttavia, quando l'esclusività del brevetto scadrà nel maggio 2015, sarà imperativo esaminare i benefici rispetto ai rischi della LZD per la tubercolosi in un ambiente controllato. Il National Masan Tuberculosis Hospital (NMTH) di Masan, in Corea del Sud, e il National Medical Center di Seoul, in Corea del Sud, ci offrono l'opportunità di affrontare sistematicamente le domande sulla LZD in una popolazione altamente resistente ai farmaci.

Questo è uno studio di fase 2a, randomizzato, a 2 bracci sulla LZD, che ha valutato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della LZD in soggetti i cui isolati hanno mostrato resistenza a tutti i farmaci attivi noti per la tubercolosi o che non hanno risposto a nessun farmaco attivo per cui sono suscettibili. I soggetti dovevano essere stati sottoposti a un regime in fallimento per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, con persistente positività allo striscio dell'espettorato, positività colturale e nessun segno clinico significativo di risposta alla terapia. Per essere preso in considerazione per lo studio, il piano di trattamento di un soggetto deve essere stato stabile senza l'aggiunta di farmaci a cui si sospettava che i soggetti isolati fossero sensibili: tuttavia i farmaci potrebbero essere stati interrotti durante questo periodo. I soggetti sono stati stratificati sulla base di una diagnosi di diabete mellito (tipo I e II inclusi) utilizzando la randomizzazione a blocchi. Alla randomizzazione primaria, i soggetti sono stati assegnati in modo casuale ad aggiungere immediatamente 600 mg di LZD una volta al giorno al loro regime esistente o a un ritardo di 2 mesi prima di aggiungere 600 mg di LZD una volta al giorno al loro regime esistente. Una seconda randomizzazione si è verificata dopo 2 strisci di espettorato negativi consecutivi o 4 mesi dopo l'inizio della terapia con LZD (a seconda di quale evento si verificasse per primo), quando i soggetti sono rimasti con i loro attuali 600 mg di LZD una volta al giorno o sono passati a 300 mg di LZD una volta al giorno (vedere Sezione 4.1.4 schema di studio). La seconda randomizzazione è stata stratificata sul diabete. L'obiettivo principale di questo studio era valutare l'efficacia della terapia con LZD, misurata dalla conversione della coltura dell'espettorato. Gli obiettivi secondari di questo studio includevano: indagine sui profili farmacocinetici e farmacodinamici della LZD nel sangue; tollerabilità e tossicità della somministrazione prolungata di LZD a dosi di 300 mg e 600 mg al giorno; il tasso di variazione dei reperti radiologici mediante tomografia computerizzata (TC); il tasso di recidiva 12 mesi dopo l'interruzione della terapia; il tasso di sviluppo della resistenza ai farmaci per LZD; cambiamenti nei marcatori lipidici immunologici e batterici durante la terapia con LZD; la correlazione dei test di uccisione del sangue intero con la risposta alla terapia con LZD; e gli effetti della LZD sulla funzione mitocondriale, un potenziale indicatore precoce della tossicità della LZD. In un sottostudio, abbiamo mirato a studiare i cambiamenti nell'architettura polmonare e nell'attività cellulare durante il trattamento utilizzando F-fluoro-2-deossi-D-glucosio - tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni (FDG-PET-CT) di 20 soggetti in terapia LZD . La durata totale stimata dello studio per ciascun soggetto era di circa 3 anni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

41

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Corea, Repubblica di
      • Changwon, Corea, Repubblica di
        • National Masan Tuberculosis Hospital
      • Seoul, Corea, Repubblica di
        • National Medical Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

20 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

  • CRITERIO DI INCLUSIONE:

Maschi e femmine dai 20 anni in su

Tubercolosi polmonare documentata allo screening

Evidenza radiografica di malattia tubercolare del(i) polmone(i)

Anamnesi di strisci di espettorato cronici, positivi per AFB e tubercolosi positiva per coltura

Identificazione della specie Mycobacterium come Mycobacterium tuberculosis

Resistenza confermata a INH, RIF, kanamicina, ofloxacina e moxifloxacina mediante test genotipico o fenotipico OPPURE soggetti con documentata mancata risposta al trattamento nonostante la suscettibilità all'ora legale

Mancata risposta (dopo almeno 6 mesi) a un regime farmacologico anti-TBC che includa qualsiasi agente attivo noto

Disponibilità a essere ricoverato fino a 2 strisci di espettorato AFB negativi consecutivi

Quando un paziente ambulatoriale, disposto a tornare per test settimanali e visite di follow-up programmate

Disponibilità a conservare i campioni

Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato scritto o orale

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Soggetti di età inferiore ai 20 anni

Soggetti che sono stati precedentemente trattati con LZD

Donne in età fertile, che sono incinte, che allattano o che non vogliono evitare la gravidanza (ad esempio, l'uso di contraccezione appropriata inclusi contraccettivi ormonali impiantabili orali e sottocutanei, preservativi, diaframma, dispositivo intrauterino (IUD) o astinenza dai rapporti sessuali). [Nota: le potenziali partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (urina) entro 48 ore prima dell'ingresso nello studio.]

Uomini che non vogliono usare contraccettivi o praticare l'astinenza

Persone con una delle seguenti condizioni nelle loro attuali valutazioni mediche:

Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mL

Conta dei globuli bianchi (WBC) inferiore a 3,0 X 10(3)/microL

Emoglobina inferiore a 7,0 g/dL

Conta piastrinica inferiore a 75.000 cellule/mm(3)

Creatinina sierica superiore a 2,0 mg/dL

Aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) superiore a 100 UI/L

Alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) superiore a 100 UI/L

Bilirubina totale superiore a 2,0 mg/dL

Neuropatia periferica o ottica moderata o grave (o una storia di)

Infezione da HIV-1 o HIV-2

Lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide o altre malattie del tessuto connettivo

Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, sono troppo malati per partecipare allo studio

Storia di allergia o reazione avversa grave alla formulazione LZD utilizzata in questo studio

Pazienti con intervento chirurgico anticipato

L'uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 30 giorni prima dello studio o l'uso previsto di questi farmaci entro i successivi 60 giorni: (Si prega di non broncodilatatori e sciroppo per la tosse (o medicinali simili per la tosse) sono consentiti prima e durante lo studio se la pressione sanguigna viene monitorato regolarmente, per Controindicazioni, p.12, del foglietto illustrativo Zyvox.)

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

Chemioterapia sistemica del cancro

Corticosteroidi sistemici

Agenti sperimentali sistemici

Farmaci antiretrovirali

Fattori di crescita

Vaccini contro l'HIV

Immunoglobulina

Interleuchine

Interferoni

La necessità di una terapia continua con antidepressivi (SSRI, IMAO), idrossizina, agenti dopaminergici (come Sinemet, dopamina e dobutamina), litio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus e levodopa (come sinemet) durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio

Qualsiasi altra grave malattia sistemica che richieda trattamento e/o ricovero in ospedale fino a quando il soggetto non completa la terapia o è clinicamente stabile in terapia per almeno 14 giorni prima dell'ingresso nello studio

Pazienti che il medico ha motivo di ritenere possano essere stati non conformi nei precedenti 12 mesi di trattamento

CRITERI DI AMMISSIBILITÀ DEL SOTTOSTUDIO

CRITERIO DI INCLUSIONE:

I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione per lo studio principale sono idonei per il sottostudio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I criteri di esclusione per lo studio principale si applicano al sottostudio con l'eccezione che i soggetti con diabete mellito non controllato saranno esclusi dal sottostudio. Il medico dello studio può decidere che un paziente è abbastanza sano da partecipare allo studio principale ma non al sottostudio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: PARALLELO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Inizio ritardato Linezolid
I soggetti hanno continuato il loro regime esistente per 2 mesi, dopodiché è stato aggiunto LZD (600 mg una volta al giorno). Dopo 2 strisci di espettorato negativi AFB consecutivi (per non superare i 4 mesi di terapia con LZD), i soggetti sono stati randomizzati a continuare con 600 mg di LZD una volta al giorno o a ridurre la dose a 300 mg una volta al giorno. Indipendentemente dal dosaggio, i soggetti sono rimasti in trattamento con LZD per 18 mesi dopo la conversione della coltura dell'espettorato o fino a quando non potevano più tollerare la terapia.
Droga: Inizio ritardato Linezolid
Altri nomi:
  • Zivox
SPERIMENTALE: Inizio immediato Linezolid
Al completamento dei criteri di ammissione, ai soggetti è stato aggiunto LZD (600 mg una volta al giorno) al loro regime. Dopo 2 strisci di espettorato negativi AFB consecutivi (oa 4 mesi) i soggetti sono stati randomizzati per continuare con 600 mg di LZD una volta al giorno o per diminuire a 300 mg una volta al giorno. Indipendentemente dal dosaggio, i soggetti sono rimasti in trattamento con LZD per 18 mesi dopo la conversione della coltura dell'espettorato o fino a quando non potevano più tollerare la terapia.
Droga: Inizio immediato Linezolid
Altri nomi:
  • Zivox

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Numero di pazienti convertiti in coltura dell'espettorato negativa in ciascun braccio, con dati censurati a 4 mesi.
Lasso di tempo: Conversione dello striscio dell'espettorato o massimo 4 mesi dopo l'inizio della terapia con Linezolid.
Conversione dello striscio dell'espettorato o massimo 4 mesi dopo l'inizio della terapia con Linezolid.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Investigatori

  • Investigatore principale: Clifton Barry, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 luglio 2008

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 ottobre 2012

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 novembre 2014

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

1 agosto 2008

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 agosto 2008

Primo Inserito (STIMA)

4 agosto 2008

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)

14 marzo 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 febbraio 2016

Ultimo verificato

1 maggio 2014

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 08-I-N167

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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