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Linezolid zur Behandlung von extensiv medikamentenresistenter Tuberkulose

12. Februar 2016 aktualisiert von: Clifton E. Barry III, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Eine randomisierte, zweiarmige, offene klinische Phase-2a-Studie zur Wirksamkeit von Linezolid in Kombination mit einer Antituberkulosetherapie bei Patienten mit extensiv medikamentenresistenter (XDR) Lungentuberkulose

Diese in Masan und Seoul, Südkorea, durchgeführte Studie untersuchte die Wirksamkeit von Linezolid (LZD) bei der Behandlung von Patienten mit weitgehend arzneimittelresistenter Tuberkulose (XDR-TB). Da normale Medikamente gegen XDR-TB nicht gut wirken, sterben viel mehr Menschen daran als an normaler TB, die durch die Einnahme von TB-Medikamenten über 6 Monate erfolgreich behandelt werden kann. Linezolid wurde zur Behandlung anderer Arten von Infektionen eingesetzt, wurde jedoch nicht gut auf TB untersucht. In dieser Studie wurden die Nebenwirkungen und die Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Linezolid in zwei verschiedenen Dosierungen untersucht.

Personen ab 20 Jahren mit XDR-TB kamen für diese 3-jährige Studie infrage.

Die Teilnehmer wurden den folgenden Tests und Verfahren unterzogen:

  • LZD-Behandlung: Die Patienten wurden zufällig einer von zwei Studiengruppen zugeteilt. Patienten der Gruppe 1 wurden 2 Monate lang beobachtet, bevor mit LZD begonnen wurde, während Patienten der Gruppe 2 sofort mit der Einnahme von LZD begannen. Beide Gruppen begannen mit einer Tagesdosis von 600 mg LZD. Nachdem die Patienten aufgehört hatten, TB-Keime auszuhusten (oder nach 4 Monaten auf LZD), wurden sie nach dem Zufallsprinzip entweder mit der Einnahme von 600 mg LZD für den Rest der Studie oder mit einer verringerten Dosis von 300 mg behandelt. Zusätzlich zu LZD nahmen die Patienten weiterhin ihre derzeit verschriebenen TB-Medikamente ein.
  • Krankengeschichte.
  • Monatliche körperliche Untersuchungen während der Behandlung.
  • Sputumentnahme einmal pro Woche oder öfter bis 3 Wochen, nachdem der Patient nicht mehr ansteckend war.
  • Blutabnahmen jede Woche für 16 bis 24 Wochen und dann einmal im Monat.
  • Urinsammlungen zu mehreren Zeitpunkten.
  • Nerven- und Augenuntersuchungen vor Beginn der Behandlung und dann monatlich, um nach möglichen LZD-Nebenwirkungen zu suchen.
  • CT-Scans der Lunge drei- bis viermal im ersten Jahr und noch einmal später in der Studie. Für diesen Test liegt der Patient auf einem Tisch innerhalb des ringförmigen CT-Scanners, während spezielle Röntgenbilder gemacht werden.

Bei Patienten, die an einer Teilstudie teilnahmen, wurden anstelle der CT-Scans PET-Scans durchgeführt. Für diesen Test wurde dem Patienten eine radioaktive Chemikalie in eine Vene injiziert, die von einer speziellen Kamera erkannt und auf einem Bildschirm angezeigt werden kann. Der Patient lag auf einem Tisch innerhalb des ringförmigen Scanners, während Bilder aufgenommen wurden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Weltweit gibt es eine zunehmende Inzidenz von multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) und extensiv medikamentenresistenter TB (XDR-TB). Für Patienten, bei denen eine dieser tödlichen Krankheiten diagnostiziert wurde, sind wirksame medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten suboptimal oder nicht vorhanden. In Südkorea gibt es eine wachsende Zahl von Patienten, die auf keine Therapie ansprechen und ohne neue Medikamente wenig Hoffnung auf ein Überleben haben. Linezolid (LZD), ein antimikrobielles Mittel, das für grampositive bakterielle Infektionen zugelassen ist, wurde off-label für arzneimittelresistente TB eingesetzt und entwickelt sich trotz fehlender klinischer Wirksamkeitsnachweise schnell zu einem begehrten Medikament für diese Patientengruppe. Gegenwärtig schränken die unerschwinglichen Kosten von LZD die weit verbreitete Verwendung ein; Wenn jedoch die Patentexklusivität im Mai 2015 abläuft, ist es unerlässlich, den Nutzen gegenüber den Risiken von LZD für TB in einem kontrollierten Umfeld zu untersuchen. Das National Masan Tuberculosis Hospital (NMTH) in Masan, Südkorea, und das National Medical Center in Seoul, Südkorea, bieten uns die Möglichkeit, Fragen zu LZD in einer hochgradig arzneimittelresistenten Bevölkerung systematisch zu beantworten.

Dies ist eine randomisierte, zweiarmige Phase-2a-Studie zu LZD, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von LZD bei Probanden bewertet wurde, deren Isolate Resistenzen gegen alle bekannten aktiven TB-Medikamente zeigten oder die auf keine aktiven Medikamente ansprachen die sie anfällig sind. Die Probanden mussten vor Studienbeginn mindestens 6 Monate lang ein versagendes Regime erhalten haben, mit anhaltend positiver Sputum-Abstrich-Positivität, Kultur-Positivität und ohne signifikantes klinisches Anzeichen eines Ansprechens auf die Therapie. Um für die Studie in Betracht gezogen zu werden, muss der Behandlungsplan eines Probanden ohne die Zugabe von Medikamenten stabil gewesen sein, von denen vermutet wurde, dass die Probanden empfindlich reagieren: Medikamente können jedoch während dieser Zeit abgesetzt worden sein. Die Patienten wurden basierend auf einer Diagnose von Diabetes mellitus (einschließlich Typ I und II) unter Verwendung von Block-Randomisierung stratifiziert. Bei der primären Randomisierung wurden die Probanden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, entweder sofort 600 mg LZD einmal täglich zu ihrem bestehenden Regime hinzuzufügen oder mit einer Verzögerung von 2 Monaten, bevor sie 600 mg LZD einmal täglich zu ihrem bestehenden Regime hinzufügten. Eine zweite Randomisierung erfolgte nach 2 aufeinanderfolgenden negativen Sputumabstrichen oder 4 Monate nach Beginn der LZD-Therapie (je nachdem, was zuerst eintrat), wenn die Probanden entweder bei ihren aktuellen 600 mg LZD einmal täglich blieben oder auf 300 mg LZD einmal täglich deeskalierten (siehe Abschnitt 4.1.4 Studienschema). Die zweite Randomisierung wurde nach Diabetes stratifiziert. Das primäre Ziel dieser Studie war die Bewertung der Wirksamkeit der LZD-Therapie, gemessen anhand der Sputumkulturumwandlung. Zu den sekundären Zielen dieser Studie gehörten: Untersuchung der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profile von LZD im Blut; Verträglichkeit und Toxizität einer verlängerten LZD-Verabreichung in Dosen von 300 mg und 600 mg täglich; die Veränderungsrate von radiologischen Befunden durch Computertomographie (CT); die Rückfallrate 12 Monate nach Absetzen der Therapie; die Geschwindigkeit der Entwicklung einer Arzneimittelresistenz gegen LZD; Veränderungen der immunologischen und bakteriellen Lipidmarker während der LZD-Therapie; die Korrelation von Vollblut-Abtötungsassays mit dem Ansprechen auf die LZD-Therapie; und Wirkungen von LZD auf die mitochondriale Funktion, ein potenzieller Frühindikator für LZD-Toxizität. In einer Teilstudie wollten wir die Veränderungen der Lungenarchitektur und der Zellaktivität während der Behandlung mit F-Fluor-2-Desoxy-D-Glucose – Positronen-Emissions-Tomographie-Computertomographie (FDG-PET-CT) von 20 Probanden unter LZD-Therapie untersuchen . Die geschätzte Gesamtstudiendauer für jedes Fach betrug ungefähr 3 Jahre.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

41

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Korea, Republik von
      • Changwon, Korea, Republik von
        • National Masan Tuberculosis Hospital
      • Seoul, Korea, Republik von
        • National Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

20 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

Männer und Frauen ab 20 Jahren

Dokumentierte Lungentuberkulose beim Screening

Röntgennachweis einer tuberkulösen Erkrankung der Lunge(n)

Vorgeschichte von chronischen, AFB-positiven Sputumabstrichen und kulturpositiver TB

Identifizierung der Mycobacterium-Spezies als Mycobacterium tuberculosis

Bestätigte Resistenz gegen INH, RIF, Kanamycin, Ofloxacin und Moxifloxacin durch genotypische oder phänotypische Tests ODER Patienten mit dokumentiertem Nichtansprechen auf die Behandlung trotz DST-Empfindlichkeit

Nichtansprechen (nach mindestens 6 Monaten) auf eine Anti-TB-Arzneimittelbehandlung, die alle bekannten Wirkstoffe enthält

Bereitschaft zur stationären Behandlung bis 2 aufeinanderfolgende AFB-negative Sputumabstriche

Wenn ein ambulanter Patient bereit ist, für wöchentliche Tests und geplante Nachsorgeuntersuchungen wiederzukommen

Bereitschaft zur Probeneinlagerung

Fähigkeit und Bereitschaft zur schriftlichen oder mündlichen Einverständniserklärung

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Personen unter 20 Jahren

Probanden, die zuvor auf LZD waren

Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft nicht vermeiden wollen (d. h. die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode, einschließlich oraler und subkutaner implantierbarer hormoneller Kontrazeptiva, Kondome, Diaphragma, Intrauterinpessar (IUP) oder Abstinenz von Geschlechtsverkehr). [Hinweis: Potenzielle weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 48 Stunden vor Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest (Urin) haben.]

Männer, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden oder Abstinenz zu üben

Personen mit einem der folgenden Punkte in ihren aktuellen medizinischen Untersuchungen:

Absolute Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/ml

Leukozytenzahl (WBC) weniger als 3,0 x 10(3)/microL

Hämoglobin unter 7,0 g/dL

Thrombozytenzahl weniger als 75.000 Zellen/mm(3)

Serumkreatinin größer als 2,0 mg/dL

Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) größer als 100 IE/l

Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT) größer als 100 IE/l

Gesamtbilirubin größer als 2,0 mg/dL

Mittelschwere oder schwere periphere oder optische Neuropathie (oder eine Vorgeschichte)

HIV-1- oder HIV-2-Infektion

Systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis oder andere Bindegewebserkrankungen

Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu krank sind, um an der Studie teilzunehmen

Vorgeschichte einer Allergie oder schwerwiegenden Nebenwirkung auf die in dieser Studie verwendete LZD-Formulierung

Patienten mit erwartetem chirurgischen Eingriff

Die Verwendung eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen vor der Studie oder die voraussichtliche Verwendung dieser Arzneimittel innerhalb der nächsten 60 Tage: (Bitte nicht, Bronchodilatatoren und Hustensirup (oder ähnliche Hustenmittel) sind vor und während der Studie erlaubt, wenn der Blutdruck hoch ist regelmäßig überwacht wird, siehe Kontraindikationen, S. 12, der Zyvox-Packungsbeilage.)

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Systemische Krebschemotherapie

Systemische Kortikosteroide

Systemische Prüfsubstanzen

Antiretrovirale Medikamente

Wachstumsfaktoren

HIV-Impfstoffe

Immunglobulin

Interleukine

Interferone

Die Notwendigkeit einer laufenden Therapie mit Antidepressiva (SSRI, MAOI), Hydroxyzin, dopaminergen Wirkstoffen (wie Sinemet, Dopamin und Dobutamin), Lithium, Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus und Levodopa (wie Sinemet) während der Einnahme des Studienmedikaments

Jede andere schwere systemische Erkrankung, die eine Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert, bis der Patient entweder die Therapie abgeschlossen hat oder mindestens 14 Tage vor Studienbeginn klinisch stabil ist

Patienten, bei denen der Arzt Grund zu der Annahme hat, dass sie in den vorangegangenen 12 Behandlungsmonaten möglicherweise nicht konform waren

ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR SUBSTUDIEN

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Für das Teilstudium sind Probanden zugelassen, die die Einschlusskriterien für das Hauptstudium erfüllen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Ausschlusskriterien für die Hauptstudie gelten für die Nebenstudie mit der Ausnahme, dass Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus von der Nebenstudie ausgeschlossen werden. Der Prüfarzt kann entscheiden, dass ein Patient gesund genug ist, um an der Hauptstudie, aber nicht an der Unterstudie teilzunehmen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Verzögerter Start Linezolid
Die Probanden setzten ihr bestehendes Regime für 2 Monate fort, wonach LZD (600 mg einmal täglich) hinzugefügt wurde. Nach 2 aufeinanderfolgenden AFB-negativen Sputumabstrichen (nicht länger als 4 Monate LZD-Therapie) wurden die Patienten randomisiert, um mit 600 mg LZD einmal täglich fortzufahren oder auf 300 mg einmal täglich zu deeskalieren. Unabhängig von der Dosierung blieben die Probanden 18 Monate lang nach der Konversion der Sputumkultur oder bis sie die Therapie nicht länger tolerierten, auf der LZD-Behandlung.
Arzneimittel: Verzögerter Start Linezolid
Andere Namen:
  • Zyvox
EXPERIMENTAL: Sofortiger Start Linezolid
Nach Abschluss der Aufnahmekriterien wurde den Probanden LZD (600 mg einmal täglich) zu ihrem Regime hinzugefügt. Nach 2 aufeinanderfolgenden AFB-negativen Sputumabstrichen (oder nach 4 Monaten) wurden die Patienten randomisiert, um mit 600 mg LZD einmal täglich fortzufahren oder auf 300 mg einmal täglich zu deeskalieren. Unabhängig von der Dosierung blieben die Probanden 18 Monate lang nach der Konversion der Sputumkultur oder bis sie die Therapie nicht länger tolerierten, auf der LZD-Behandlung.
Arzneimittel: Sofortiger Start Linezolid
Andere Namen:
  • Zyvox

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Anzahl der Patienten, die in jedem Arm zu einer negativen Sputumkultur konvertiert wurden, wobei die Daten nach 4 Monaten zensiert wurden.
Zeitfenster: Konversion des Sputumabstrichs oder max. 4 Monate nach Beginn der Linezolid-Therapie.
Konversion des Sputumabstrichs oder max. 4 Monate nach Beginn der Linezolid-Therapie.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Ermittler

  • Hauptermittler: Clifton Barry, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2008

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Oktober 2012

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. November 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. August 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. August 2008

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

4. August 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

14. März 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Februar 2016

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 08-I-N167

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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