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Linezolida para tratar tuberculose altamente resistente a medicamentos

12 de fevereiro de 2016 atualizado por: Clifton E. Barry III, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Um ensaio clínico de fase 2a, randomizado, de 2 braços, aberto, da eficácia da linezolida combinada com terapia antituberculosa em indivíduos com tuberculose pulmonar extensivamente resistente a medicamentos (XDR)

Este estudo, realizado em Masan e Seul, Coréia do Sul, investigou a eficácia da linezolida (LZD) no tratamento de pacientes com tuberculose extensivamente resistente a medicamentos (XDR TB). Como os medicamentos regulares não funcionam bem contra a TB XDR, muito mais pessoas morrem dela do que da TB normal, que pode ser tratada com sucesso tomando medicamentos para TB por 6 meses. A linezolida tem sido usada para tratar outros tipos de infecções, mas não foi bem estudada para a tuberculose. Este estudo examinou os efeitos colaterais e a eficácia do tratamento prolongado com linezolida em duas doses diferentes.

Pessoas com 20 anos de idade ou mais que têm XDR TB foram elegíveis para este estudo de 3 anos.

Os participantes foram submetidos aos seguintes testes e procedimentos:

  • Tratamento LZD: Os pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois grupos de estudo. Os pacientes do grupo 1 foram observados por 2 meses antes de iniciar o LZD, enquanto os pacientes do grupo 2 começaram a tomar o LZD imediatamente. Ambos os grupos começaram com uma dose diária de 600 mg de LZD. Depois que os pacientes pararam de tossir os germes da tuberculose (ou após 4 meses em LZD), eles foram aleatoriamente designados para continuar tomando 600 mg de LZD pelo resto do estudo ou para tomar uma dose reduzida de 300 mg. Além do LZD, os pacientes continuaram a tomar os medicamentos prescritos para TB.
  • Histórico médico.
  • Exames físicos a cada mês durante o tratamento.
  • Coletas de escarro uma vez por semana ou mais até 3 semanas após o paciente não ser mais contagioso.
  • Coletas de sangue todas as semanas durante 16 a 24 semanas e depois uma vez por mês.
  • Coletas de urina em vários pontos no tempo.
  • Exames dos nervos e dos olhos antes de iniciar o tratamento e depois mensalmente para procurar possíveis efeitos colaterais do LZD.
  • Tomografia computadorizada dos pulmões três a quatro vezes no primeiro ano e mais uma vez mais tarde no estudo. Para este teste, o paciente se deita em uma mesa dentro do tomógrafo em forma de rosquinha enquanto imagens especiais de raios-X são tiradas.

Os pacientes que participaram de um subestudo fizeram PET scans em vez de CT. Para este teste, o paciente recebeu uma injeção na veia de um produto químico radioativo que pode ser detectado por uma câmera especial e visualizado em uma tela. O paciente estava deitado em uma mesa dentro do scanner em forma de rosquinha enquanto as fotos eram tiradas.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Em todo o mundo, há uma incidência crescente de tuberculose multirresistente (MDR-TB) e tuberculose extensivamente resistente a medicamentos (XDR-TB). Para pacientes diagnosticados com qualquer uma dessas doenças mortais, as opções eficazes de tratamento medicamentoso são insuficientes ou inexistentes. Na Coreia do Sul, há um número crescente de pacientes que não respondem a nenhuma terapia e têm pouca esperança de sobrevivência sem novos medicamentos. Linezolida (LZD), um antimicrobiano aprovado para infecções bacterianas gram-positivas, tem sido usado off-label para TB resistente a medicamentos e está rapidamente se tornando um medicamento procurado para essa população, apesar da falta de evidência clínica de eficácia. Atualmente, o custo proibitivo do LZD limita o uso generalizado; no entanto, quando a exclusividade da patente expirar em maio de 2015, será imperativo examinar os benefícios versus riscos do LZD para TB em um ambiente controlado. O National Masan Tuberculosis Hospital (NMTH) em Masan, Coréia do Sul, e o Centro Médico Nacional em Seul, Coréia do Sul, nos oferecem a oportunidade de abordar sistematicamente questões sobre LZD em uma população altamente resistente a medicamentos.

Este é um estudo de Fase 2a, randomizado, de 2 ramos de LZD, que avaliou a eficácia, segurança e tolerabilidade de LZD em indivíduos cujos isolados mostraram resistência a todos os medicamentos ativos para TB conhecidos ou que não responderam a nenhum medicamento ativo para quais são suscetíveis. Os indivíduos deveriam estar em um regime de falha por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo, com baciloscopia de escarro positiva, cultura positiva e nenhum sinal clínico significativo de resposta à terapia. Para ser considerado para o estudo, o plano de tratamento de um indivíduo deve ter sido estável sem a adição de medicamentos aos quais os indivíduos isolados eram suspeitos de serem sensíveis: no entanto, os medicamentos podem ter sido descontinuados durante esse período. Os indivíduos foram estratificados com base no diagnóstico de diabetes mellitus (tipo I e II incluídos) usando randomização em bloco. Na randomização primária, os indivíduos foram designados aleatoriamente para adicionar imediatamente 600 mg de LZD uma vez ao dia ao regime existente ou um atraso de 2 meses antes de adicionar 600 mg de LZD uma vez ao dia ao regime existente. Uma segunda randomização ocorreu após 2 esfregaços de escarro negativos consecutivos ou 4 meses após o início da terapia com LZD (o que ocorrer primeiro), quando os indivíduos permaneceram com seus atuais 600 mg de LZD uma vez ao dia ou diminuíram para 300 mg de LZD uma vez ao dia (consulte Seção 4.1.4 Esquema de estudo). A segunda randomização foi estratificada em diabetes. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a eficácia da terapia LZD, medida pela conversão da cultura de escarro. Os objetivos secundários deste estudo incluíram: investigação dos perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos de LZD no sangue; tolerabilidade e toxicidade da administração prolongada de LZD em doses de 300 mg e 600 mg por dia; a taxa de alteração dos achados radiológicos pela tomografia computadorizada (TC); a taxa de recaída 12 meses após a descontinuação da terapia; a taxa de desenvolvimento de resistência a drogas para LZD; alterações nos marcadores lipídicos imunológicos e bacterianos durante a terapia com LZD; a correlação de ensaios de morte de sangue total com resposta à terapia LZD; e efeitos de LZD na função mitocondrial, um potencial indicador precoce de toxicidade de LZD. Em um subestudo, objetivamos investigar as mudanças na arquitetura pulmonar e na atividade celular durante o tratamento usando F-fluoro-2-desoxi-D-glicose - tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (FDG-PET-CT) de 20 indivíduos em terapia com LZD . A duração total estimada do estudo para cada sujeito foi de aproximadamente 3 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

41

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Republica da Coréia
      • Changwon, Republica da Coréia
        • National Masan Tuberculosis Hospital
      • Seoul, Republica da Coréia
        • National Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

20 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

  • CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Homens e mulheres a partir de 20 anos

Tuberculose pulmonar documentada na triagem

Evidência radiográfica de doença tuberculosa do(s) pulmão(ões)

História de baciloscopia de escarro positiva para BAAR crônica e cultura de TB positiva

Identificação de espécies de Mycobacterium como Mycobacterium tuberculosis

Resistência confirmada a INH, RIF, canamicina, ofloxacina e moxifloxacina por testes genotípicos ou fenotípicos OU indivíduos com falha documentada em responder ao tratamento apesar da suscetibilidade a DST

Falha em responder (após pelo menos 6 meses) a um regime de medicamentos anti-TB, incluindo quaisquer agentes ativos conhecidos

Disposição para ser um paciente internado até 2 esfregaços de escarro negativos consecutivos para BAAR

Quando um paciente ambulatorial, disposto a voltar para testes semanais e consultas de acompanhamento agendadas

Vontade de ter amostras armazenadas

Capacidade e vontade de dar consentimento informado por escrito ou oral

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Indivíduos com menos de 20 anos de idade

Indivíduos que já estiveram em LZD

Mulheres com potencial para engravidar, que estão grávidas, amamentando ou que não desejam evitar a gravidez (ou seja, o uso de contracepção adequada, incluindo contraceptivos hormonais implantáveis ​​orais e subcutâneos, preservativos, diafragma, dispositivo intrauterino (DIU) ou abstinência de relações sexuais). [Observação: participantes do sexo feminino em potencial com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo (urina) dentro de 48 horas antes da entrada no estudo.]

Homens que não estão dispostos a usar contraceptivos ou praticar a abstinência

Pessoas com qualquer um dos seguintes em suas avaliações médicas atuais:

Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1000 células/mL

Contagem de glóbulos brancos (WBC) inferior a 3,0 X 10(3)/microL

Hemoglobina inferior a 7,0 g/dL

Contagem de plaquetas inferior a 75.000 células/mm(3)

Creatinina sérica superior a 2,0 mg/dL

Aspartato aminotransferase (AST ou SGOT) superior a 100 UI/L

Alanina aminotransferase (ALT ou SGPT) superior a 100 UI/L

Bilirrubina total superior a 2,0 mg/dL

Neuropatia periférica ou óptica moderada ou grave (ou história de)

Infecção por HIV-1 ou HIV-2

Lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide ou outra doença do tecido conjuntivo

Pacientes que, na opinião do investigador, estão doentes demais para participar do estudo

Histórico de alergia ou reação adversa grave à formulação de LZD usada neste estudo

Pacientes com intervenção cirúrgica antecipada

O uso de qualquer um dos seguintes medicamentos dentro de 30 dias antes do estudo ou uso antecipado desses medicamentos nos próximos 60 dias: (Por favor, não, broncodilatadores e xarope para tosse (ou medicamentos para tosse semelhantes) são permitidos antes e durante o estudo se a pressão arterial é monitorado regularmente, de acordo com as Contra-indicações, p.12, do Folheto Informativo do Zyvox.)

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs)

Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs)

Quimioterapia Sistêmica do Câncer

Corticosteroides sistêmicos

Agentes sistêmicos de investigação

medicamentos antirretrovirais

Fatores de crescimento

vacinas contra HIV

imunoglobulina

Interleucinas

Interferons

A necessidade de terapia contínua com antidepressivos (ISRS, MAOI), hidroxizina, agentes dopaminérgicos (como Sinemet, dopamina e dobutamina), lítio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus e levodopa (como sinemet) durante o uso do medicamento do estudo

Qualquer outra doença sistêmica grave que exija tratamento e/ou hospitalização até que o sujeito conclua a terapia ou esteja clinicamente estável na terapia por pelo menos 14 dias antes da entrada no estudo

Pacientes que o médico tem motivos para acreditar que não aderiram ao tratamento nos últimos 12 meses

CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA SUBESTUDO

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão para o estudo principal são elegíveis para o subestudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os critérios de exclusão do estudo principal aplicam-se ao subestudo, com a exceção de que os indivíduos com diabetes mellitus não controlada serão excluídos do subestudo. O médico do estudo pode decidir que um paciente é saudável o suficiente para participar do estudo principal, mas não do subestudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: RANDOMIZADO
  • Modelo Intervencional: PARALELO
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Início Retardado Linezolida
Os indivíduos continuaram seu regime existente por 2 meses, após os quais LZD (600 mg uma vez ao dia) foi adicionado. Após 2 esfregaços negativos consecutivos de AFB no escarro (não excedendo 4 meses de terapia com LZD), os indivíduos foram randomizados para continuar com 600 mg de LZD uma vez ao dia ou reduzir para 300 mg uma vez ao dia. Independentemente da dosagem, os indivíduos permaneceram em tratamento com LZD por 18 meses após a conversão da cultura de escarro ou até que não tolerassem mais a terapia.
Medicamento: Início Retardado Linezolida
Outros nomes:
  • Zyvox
EXPERIMENTAL: Linezolida de Início Imediato
Após a conclusão dos critérios de entrada, os indivíduos tiveram LZD (600 mg uma vez ao dia) adicionado ao seu regime. Após 2 esfregaços de escarro negativos consecutivos para AFB (ou em 4 meses), os indivíduos foram randomizados para continuar com 600 mg de LZD uma vez ao dia ou reduzir para 300 mg uma vez ao dia. Independentemente da dosagem, os indivíduos permaneceram em tratamento com LZD por 18 meses após a conversão da cultura de escarro ou até que não tolerassem mais a terapia.
Medicamento: Linezolida de Início Imediato
Outros nomes:
  • Zyvox

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Prazo
Número de pacientes convertidos para cultura de escarro negativa em cada braço, com dados censurados em 4 meses.
Prazo: Conversão do esfregaço de escarro ou no máximo 4 meses após o início da terapia com Linezolida.
Conversão do esfregaço de escarro ou no máximo 4 meses após o início da terapia com Linezolida.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Investigadores

  • Investigador principal: Clifton Barry, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de julho de 2008

Conclusão Primária (REAL)

1 de outubro de 2012

Conclusão do estudo (REAL)

1 de novembro de 2014

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

1 de agosto de 2008

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

1 de agosto de 2008

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

4 de agosto de 2008

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)

14 de março de 2016

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de fevereiro de 2016

Última verificação

1 de maio de 2014

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 08-I-N167

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