Linezolida para el tratamiento de la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos
Un ensayo clínico de fase 2a, aleatorizado, de 2 brazos, abierto, de la eficacia de linezolid combinado con terapia antituberculosa en sujetos con tuberculosis pulmonar extremadamente resistente a los medicamentos (XDR)
Este estudio, realizado en Masan y Seúl, Corea del Sur, investigó la eficacia de linezolid (LZD) en el tratamiento de pacientes con tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB XDR). Debido a que los medicamentos regulares no funcionan bien contra la TB XDR, muchas más personas mueren a causa de ella que de la TB regular, que puede tratarse con éxito tomando medicamentos para la TB durante 6 meses. Linezolid se ha usado para tratar otros tipos de infecciones, pero no se ha estudiado bien para la TB. Este estudio examinó los efectos secundarios y la eficacia del tratamiento prolongado con linezolid en dos dosis diferentes.
Las personas de 20 años de edad y mayores que tienen TB XDR fueron elegibles para este estudio de 3 años.
Los participantes se sometieron a las siguientes pruebas y procedimientos:
- Tratamiento con LZD: los pacientes fueron asignados al azar a uno de dos grupos de estudio. Los pacientes del grupo 1 fueron observados durante 2 meses antes de comenzar con LZD, mientras que los pacientes del grupo 2 comenzaron a tomar LZD de inmediato. Ambos grupos comenzaron con una dosis diaria de 600 mg de LZD. Después de que los pacientes dejaran de toser los gérmenes de la TB (o después de 4 meses con LZD), se les asignó aleatoriamente para continuar tomando 600 mg de LZD durante el resto del estudio o para tomar una dosis reducida de 300 mg. Además de LZD, los pacientes continuaron tomando sus medicamentos para la TB recetados actualmente.
- Historial médico.
- Exámenes físicos cada mes durante el tratamiento.
- Recolección de esputo una vez por semana o más hasta 3 semanas después de que el paciente ya no fuera contagioso.
- Extracciones de sangre cada semana durante 16 a 24 semanas y luego una vez al mes.
- Recolecciones de orina en varios puntos de tiempo.
- Exámenes de los nervios y de los ojos antes de comenzar el tratamiento y luego mensualmente para buscar posibles efectos secundarios de LZD.
- Tomografías computarizadas de los pulmones tres o cuatro veces el primer año y una vez más más adelante en el estudio. Para esta prueba, el paciente se acuesta en una mesa dentro del escáner CT en forma de rosquilla mientras se toman imágenes de rayos X especiales.
Los pacientes que participaron en un subestudio se sometieron a tomografías PET en lugar de tomografías computarizadas. Para esta prueba, el paciente recibió una inyección en una vena de un químico radiactivo que puede ser detectado por una cámara especial y visto en una pantalla. El paciente yacía sobre una mesa dentro del escáner en forma de rosquilla mientras se tomaban las imágenes.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En todo el mundo, existe una incidencia creciente de tuberculosis multirresistente (MDR-TB) y tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (XDR-TB). Para los pacientes diagnosticados con cualquiera de estas enfermedades mortales, las opciones efectivas de tratamiento farmacológico son subóptimas o inexistentes. En Corea del Sur, hay un número creciente de pacientes que no responden a ninguna terapia y que tienen pocas esperanzas de sobrevivir sin nuevos medicamentos. Linezolid (LZD), un antimicrobiano aprobado para infecciones bacterianas grampositivas, se ha utilizado fuera de etiqueta para la TB resistente a los medicamentos y se está convirtiendo rápidamente en un fármaco buscado para esta población, a pesar de la falta de evidencia clínica de eficacia. En la actualidad, el costo prohibitivo de LZD limita su uso generalizado; sin embargo, cuando la exclusividad de la patente expire en mayo de 2015, será imperativo haber examinado los beneficios frente a los riesgos de la LZD para la TB en un entorno controlado. El Hospital Nacional de Tuberculosis de Masan (NMTH) en Masan, Corea del Sur y el Centro Médico Nacional en Seúl, Corea del Sur nos brindan la oportunidad de abordar sistemáticamente preguntas sobre LZD en una población altamente resistente a los medicamentos.
Este es un estudio de fase 2a, aleatorizado, de 2 brazos de LZD, que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de LZD en sujetos cuyos aislados han mostrado resistencia a todos los medicamentos antituberculosos activos conocidos o que no han respondido a ningún medicamento activo para que son susceptibles. Se requería que los sujetos hubieran estado en un régimen fallido durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio, con baciloscopía de esputo y cultivo positivos persistentes y sin signos clínicos significativos de respuesta a la terapia. Para ser considerado para el estudio, el plan de tratamiento de un sujeto debe haber sido estable sin la adición de medicamentos a los que se sospechaba que los sujetos aislados eran sensibles: sin embargo, los medicamentos pueden haber sido descontinuados durante este tiempo. Los sujetos se estratificaron en función de un diagnóstico de diabetes mellitus (incluidos los tipos I y II) mediante aleatorización en bloques. En la aleatorización primaria, los sujetos fueron asignados al azar para agregar inmediatamente 600 mg de LZD una vez al día a su régimen existente o con un retraso de 2 meses antes de agregar 600 mg de LZD una vez al día a su régimen existente. Se produjo una segunda aleatorización después de 2 frotis de esputo negativos consecutivos o 4 meses después del inicio de la terapia con LZD (lo que ocurriera primero), cuando los sujetos permanecieron con su dosis actual de 600 mg de LZD una vez al día o bajaron a 300 mg de LZD una vez al día (ver Sección 4.1.4 Esquema de estudio). La segunda aleatorización se estratificó según la diabetes. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia de la terapia con LZD, medida por la conversión del cultivo de esputo. Los objetivos secundarios de este estudio incluyeron: investigación de los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de LZD en sangre; tolerabilidad y toxicidad de la administración prolongada de LZD a dosis de 300 mg y 600 mg al día; la tasa de cambio de los hallazgos radiológicos por tomografía computarizada (TC); la tasa de recaída 12 meses después de la interrupción de la terapia; la tasa de desarrollo de farmacorresistencia a LZD; cambios en los marcadores de lípidos inmunológicos y bacterianos durante la terapia con LZD; la correlación de los ensayos de eliminación de sangre completa con la respuesta a la terapia con LZD; y los efectos de LZD en la función mitocondrial, un posible indicador temprano de la toxicidad de LZD. En un subestudio, nuestro objetivo fue investigar los cambios en la arquitectura pulmonar y la actividad celular durante el tratamiento con F-fluoro-2-desoxi-D-glucosa - tomografía computarizada por emisión de positrones (FDG-PET-CT) de 20 sujetos en terapia con LZD . La duración total estimada del estudio para cada sujeto fue de aproximadamente 3 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Changwon, Corea, república de
- National Masan Tuberculosis Hospital
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Seoul, Corea, república de
- National Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Hombres y mujeres mayores de 20 años
Tuberculosis pulmonar documentada en la selección
Evidencia radiográfica de enfermedad tuberculosa de los pulmones
Antecedentes de TB crónica con frotis de esputo positivos para BAAR y cultivos positivos
Identificación de especies de Mycobacterium como Mycobacterium tuberculosis
Resistencia confirmada a INH, RIF, kanamicina, ofloxacina y moxifloxacina mediante pruebas genotípicas o fenotípicas O sujetos con falla documentada para responder al tratamiento a pesar de la susceptibilidad a la DST
Falta de respuesta (después de al menos 6 meses) a un régimen de medicamentos antituberculosos que incluya cualquier agente activo conocido
Disposición a ser un paciente hospitalizado hasta 2 frotis de esputo AFB negativos consecutivos
Cuando es un paciente ambulatorio, dispuesto a regresar para exámenes semanales y visitas de seguimiento programadas
Voluntad de tener muestras almacenadas
Capacidad y disposición para dar consentimiento informado por escrito u oral.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Sujetos menores de 20 años
Sujetos que han estado previamente en LZD
Mujeres en edad fértil, que están embarazadas, amamantando o que no desean evitar el embarazo (es decir, el uso de anticonceptivos apropiados, incluidos anticonceptivos hormonales implantables orales y subcutáneos, condones, diafragma, dispositivo intrauterino (DIU) o abstinencia de relaciones sexuales). [Nota: las posibles participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (orina) dentro de las 48 horas anteriores al ingreso al estudio].
Hombres que no están dispuestos a usar anticonceptivos o practicar la abstinencia
Personas con cualquiera de los siguientes en sus evaluaciones médicas actuales:
Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1000 células/mL
Recuento de glóbulos blancos (WBC) inferior a 3,0 X 10(3)/microL
Hemoglobina inferior a 7,0 g/dL
Recuento de plaquetas inferior a 75.000 células/mm(3)
Creatinina sérica superior a 2,0 mg/dL
Aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) superior a 100 UI/L
Alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) superior a 100 UI/L
Bilirrubina total superior a 2,0 mg/dL
Neuropatía periférica u óptica moderada o grave (o antecedentes de)
Infección por VIH-1 o VIH-2
Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide u otra enfermedad del tejido conectivo
Pacientes que, a juicio del investigador, están demasiado enfermos para participar en el estudio.
Antecedentes de alergia o reacción adversa grave a la formulación de LZD utilizada en este estudio
Pacientes con intervención quirúrgica anticipada
El uso de cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 30 días anteriores al estudio o el uso anticipado de estos medicamentos dentro de los próximos 60 días: (No, broncodilatadores y jarabe para la tos (o medicamentos similares para la tos) están permitidos antes y durante el estudio si la presión arterial es monitoreado regularmente, según Contraindicaciones, p.12, del prospecto de Zyvox).
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Quimioterapia sistémica contra el cáncer
corticosteroides sistémicos
Agentes sistémicos en investigación
Medicamentos antirretrovirales
factores de crecimiento
vacunas contra el VIH
inmunoglobulina
interleucinas
interferones
La necesidad de terapia continua con antidepresivos (ISRS, IMAO), hidroxizina, agentes dopaminérgicos (como Sinemet, dopamina y dobutamina), litio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y levodopa (como sinemet) mientras toma el fármaco del estudio
Cualquier otra enfermedad sistémica grave que requiera tratamiento y/u hospitalización hasta que el sujeto complete la terapia o esté clínicamente estable con la terapia durante al menos 14 días antes del ingreso al estudio
Pacientes en los que el médico tiene razones para creer que no cumplieron con el tratamiento en los 12 meses anteriores de tratamiento.
CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD DE SUBESTUDIO
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los sujetos que cumplen con los criterios de inclusión para el estudio principal son elegibles para el subestudio.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Los criterios de exclusión para el estudio principal se aplican al subestudio con la excepción de que los sujetos con diabetes mellitus no controlada serán excluidos del subestudio. El médico del estudio puede decidir que un paciente está lo suficientemente sano para participar en el estudio principal pero no en el subestudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Inicio Retrasado Linezolid
Los sujetos continuaron con su régimen actual durante 2 meses, después de lo cual se añadió LZD (600 mg una vez al día).
Después de 2 frotis de esputo AFB negativos consecutivos (sin exceder los 4 meses de tratamiento con LZD), los sujetos se aleatorizaron para continuar con 600 mg de LZD una vez al día o para reducir la dosis a 300 mg una vez al día.
Independientemente de la dosis, los sujetos permanecieron en tratamiento con LZD durante 18 meses después de la conversión del cultivo de esputo o hasta que ya no pudieron tolerar la terapia.
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Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Inicio Inmediato Linezolid
Al completar los criterios de ingreso, a los sujetos se les agregó LZD (600 mg una vez al día) a su régimen.
Después de 2 frotis de esputo AFB negativos consecutivos (o a los 4 meses), los sujetos se aleatorizaron para continuar con 600 mg de LZD una vez al día o para reducir la escala a 300 mg una vez al día.
Independientemente de la dosis, los sujetos permanecieron en tratamiento con LZD durante 18 meses después de la conversión del cultivo de esputo o hasta que ya no pudieron tolerar la terapia.
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes convertidos a cultivo de esputo negativo en cada brazo, con datos censurados a los 4 meses.
Periodo de tiempo: Conversión de frotis de esputo o máximo 4 meses después del inicio de la terapia con Linezolid.
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Conversión de frotis de esputo o máximo 4 meses después del inicio de la terapia con Linezolid.
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Clifton Barry, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Richter E, Rusch-Gerdes S, Hillemann D. First linezolid-resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Apr;51(4):1534-6. doi: 10.1128/AAC.01113-06. Epub 2007 Jan 22.
- Hillemann D, Rusch-Gerdes S, Richter E. In vitro-selected linezolid-resistant Mycobacterium tuberculosis mutants. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Feb;52(2):800-1. doi: 10.1128/AAC.01189-07. Epub 2007 Dec 10. No abstract available.
- Duncan K, Barry CE 3rd. Prospects for new antitubercular drugs. Curr Opin Microbiol. 2004 Oct;7(5):460-5. doi: 10.1016/j.mib.2004.08.011.
- Lee M, Lee J, Carroll MW, Choi H, Min S, Song T, Via LE, Goldfeder LC, Kang E, Jin B, Park H, Kwak H, Kim H, Jeon HS, Jeong I, Joh JS, Chen RY, Olivier KN, Shaw PA, Follmann D, Song SD, Lee JK, Lee D, Kim CT, Dartois V, Park SK, Cho SN, Barry CE 3rd. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1508-18. doi: 10.1056/NEJMoa1201964.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
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Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Infecciones bacterianas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por bacterias grampositivas
- Infecciones por Actinomycetales
- Infecciones por micobacterias
- Tuberculosis
- Tuberculosis Pulmonar
- Tuberculosis resistente a múltiples fármacos
- Tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antibacterianos
- Inhibidores de la síntesis de proteínas
- Linezolida
Otros números de identificación del estudio
- 08-I-N167
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