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利奈唑胺治疗广泛耐药结核病

2016年2月12日 更新者：Clifton E. Barry III, Ph.D.、National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

利奈唑胺联合抗结核治疗对广泛耐药 (XDR) 肺结核患者疗效的 2a 期、随机、2 组、开放标签临床试验

这项在韩国马山和首尔进行的研究调查了利奈唑胺 (LZD) 在治疗广泛耐药结核病 (XDR TB) 患者中的有效性。 由于常规药物对广泛耐药结核病的疗效不佳，因此死于广泛耐药结核病的人数多于死于普通结核病的人数，后者可以通过服用 6 个月的结核病药物成功治愈。 利奈唑胺已用于治疗其他类型的感染，但尚未针对结核病进行充分研究。 本研究检查了两种不同剂量的利奈唑胺长期治疗的副作用和有效性。

患有广泛耐药结核病的 20 岁及以上的人有资格参加这项为期 3 年的研究。

参与者接受了以下测试和程序：

  • LZD 治疗：患者被随机分配到两个研究组之一。 第 1 组患者在开始 LZD 之前观察了 2 个月，而第 2 组患者立即开始服用 LZD。 两组均以每天 600 毫克的 LZD 剂量开始。 在患者停止咳出 TB 病菌后（或服用 LZD 4 个月后），他们被随机分配为继续服用 600 mg LZD 进行剩余的研究，或服用减少剂量的 300 mg。 除了 LZD 之外，患者还继续服用他们目前开出的抗结核药物。
  • 病史。
  • 治疗期间每月体检。
  • 每周一次或多次收集痰液，直至患者不再具有传染性后 3 周。
  • 每周抽血 16 至 24 周，然后每月一次。
  • 在几个时间点收集尿液。
  • 开始治疗前进行神经和眼睛检查，然后每月检查一次，以寻找可能的 LZD 副作用。
  • 第一年肺部 CT 扫描三到四次，在研究后期又进行了一次。 对于此测试，患者躺在甜甜圈形 CT 扫描仪内的桌子上，同时拍摄特殊的 X 射线照片。

参与子研究的患者进行了 PET 扫描而不是 CT 扫描。 在这项测试中，患者在静脉中注射了一种放射性化学物质，这种化学物质可以被一个特殊的摄像头检测到并在屏幕上显示出来。 拍照时，患者躺在甜甜圈形扫描仪内的桌子上。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

在世界范围内，耐多药结核病 (MDR-TB) 和广泛耐药结核病 (XDR-TB) 的发病率不断上升。 对于被诊断患有这些致命疾病中的任何一种的患者，有效的药物治疗选择不是最理想的或根本不存在。 在韩国，越来越多的患者对任何治疗都没有反应，如果没有新药，他们的生存希望渺茫。 利奈唑胺 (LZD) 是一种批准用于革兰氏阳性细菌感染的抗菌药物，已被超说明书用于耐药结核病，并迅速成为该人群追捧的药物，尽管缺乏疗效的临床证据。 目前，LZD 的高昂成本限制了它的广泛使用；然而，当专利独占权于 2015 年 5 月到期时，必须在受控环境中检查 LZD 治疗结核病的益处与风险。 位于韩国马山的国家马山结核病医院 (NMTH) 和位于韩国首尔的国家医疗中心为我们提供了一个机会，可以系统地解决高度耐药人群中有关 LZD 的问题。

这是 LZD 的 2a 期、随机、2 组研究，评估了 LZD 在分离株对所有已知活性 TB 药物均显示耐药性或对任何活性药物均无反应的受试者中的疗效、安全性和耐受性他们很容易受到影响。 受试者必须在进入研究前至少 6 个月接受失败的治疗方案，痰涂片持续呈阳性、培养呈阳性并且对治疗没有明显的临床反应迹象。 要考虑用于该研究，受试者的治疗计划必须稳定，并且不添加受试者分离物被怀疑对其敏感的药物：但是药物可能在此期间已停用。 使用块随机化，根据糖尿病（包括 I 型和 II 型）的诊断对受试者进行分层。 在初步随机化时，受试者被随机分配到立即将 600 mg LZD 添加到他们现有的治疗方案中，每天一次，或者延迟 2 个月后再将 600 mg LZD 添加到他们现有的治疗方案中。 第二次随机分组发生在连续 2 次痰涂片阴性后或 LZD 治疗开始后 4 个月（以先到者为准），当时受试者要么每天一次使用目前的 600 mg LZD，要么每天一次降级至 300 mg LZD（见第 4.1.4 节 学习模式）。 第二次随机化根据糖尿病分层。 本研究的主要目的是通过痰培养转化来评估 LZD 治疗的疗效。 本研究的次要目的包括：研究 LZD 在血液中的药代动力学和药效学特征；以每天 300 毫克和 600 毫克的剂量长期服用 LZD 的耐受性和毒性；计算机断层扫描 (CT) 放射学检查结果的变化率；停止治疗后 12 个月的复发率；对 LZD 产生耐药性的速度； LZD 治疗期间免疫学和细菌脂质标志物的变化；全血杀伤试验与 LZD 治疗反应的相关性； LZD 对线粒体功能的影响，这是 LZD 毒性的潜在早期指标。 在一项子研究中，我们旨在研究使用 F-fluoro-2-deoxy-D-glucose - 正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描 (FDG-PET-CT) 对 20 名接受 LZD 治疗的受试者进行治疗期间肺结构和细胞活动的变化. 每个受试者的估计总研究持续时间约为 3 年。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

41

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 大韩民国
      • Changwon、大韩民国
        • National Masan Tuberculosis Hospital
      • Seoul、大韩民国
        • National Medical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

20年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

  • 纳入标准：

20岁及以上的男性和女性

筛选时记录的肺结核

肺结核病的影像学证据

慢性、AFB 阳性痰涂片和培养阳性结核病史

分枝杆菌种鉴定为结核分枝杆菌

通过基因型或表型测试证实对 INH、RIF、卡那霉素、氧氟沙星和莫西沙星具有耐药性，或者尽管 DST 易感性但记录对治疗无反应的受试者

对包括任何已知活性药物在内的抗结核药物治疗方案无反应（至少 6 个月后）

愿意住院直到连续 2 次 AFB 痰涂片阴性

当门诊病人时，愿意回来进行每周检查和安排的随访

愿意存储样本

提供书面或口头知情同意的能力和意愿

排除标准：

20岁以下的受试者

以前参加过 LZD 的受试者

怀孕、哺乳或不愿避免怀孕的育龄妇女（即使用适当的避孕措施，包括口服和皮下植入的激素避孕药、避孕套、隔膜、宫内节育器 (IUD)，或禁欲性交）。 [注意：有生育潜力的潜在女性参与者必须在进入研究前 48 小时内进行阴性妊娠试验（尿液）。]

不愿使用避孕药具或实行禁欲的男性

目前的医学评估中有以下任何一项的人：

中性粒细胞绝对计数低于 1000 个细胞/mL

白细胞计数 (WBC) 小于 3.0 X 10(3)/microL

血红蛋白低于 7.0 g/dL

血小板计数低于 75,000 个细胞/mm3(3)

血清肌酐大于 2.0 mg/dL

天冬氨酸转氨酶（AST 或 SGOT）大于 100 IU/L

丙氨酸转氨酶（ALT 或 SGPT）大于 100 IU/L

总胆红素大于 2.0 mg/dL

中度或重度外周或视神经病变（或病史）

HIV-1 或 HIV-2 感染

系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或其他结缔组织病

根据研究者的判断，患者病情严重而不能参加研究

对本研究中使用的 LZD 制剂过敏或严重不良反应的历史

预期进行手术干预的患者

在研究前 30 天内使用以下任何药物或预计在接下来的 60 天内使用这些药物：（请注意，支气管扩张剂和止咳糖浆（或类似的止咳药）在研究前和研究期间如果血压升高根据 Zyvox 包装插页的禁忌症，第 12 页，定期监测。）

选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs)

单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)

全身性癌症化疗

全身皮质类固醇

全身研究药物

抗逆转录病毒药物

生长因子

艾滋病毒疫苗

免疫球蛋白

白介素

干扰素

在服用研究药物期间需要使用抗抑郁药（SSRI、MAOI）、羟嗪、多巴胺能药物（例如 Sinemet、多巴胺和多巴酚丁胺）、锂、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司和左旋多巴（例如 sinemet）进行持续治疗

任何其他需要治疗和/或住院治疗的严重全身性疾病，直到受试者完成治疗或在进入研究前至少 14 天临床稳定

医生有理由相信的患者在过去 12 个月的治疗中可能不依从

子研究资格标准

纳入标准：

符合主要研究纳入标准的受试者有资格参加子研究。

排除标准：

主要研究的排除标准适用于子研究，但糖尿病不受控制的受试者将被排除在子研究之外。 研究医师可能会决定患者足够健康，可以参加主要研究，但不能参加子研究。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：延迟启动利奈唑胺
受试者继续他们现有的方案 2 个月，然后添加 LZD（600 毫克，每天一次）。 在连续 2 次 AFB 阴性痰涂片后（不超过 4 个月的 LZD 治疗），受试者被随机分配以继续每天一次服用 600 mg LZD 或每天一次降级至 300 mg。 无论剂量如何，受试者在痰培养转化后仍接受 LZD 治疗 18 个月，或直到他们无法再耐受治疗。
药品：延迟启动利奈唑胺
其他名称：
  • Zyvox
实验性的：立即开始利奈唑胺
完成进入标准后，受试者将 LZD（600 毫克，每天一次）添加到他们的治疗方案中。 在连续 2 次 AFB 痰涂片阴性后（或在 4 个月时），受试者被随机分配为继续每天一次服用 600 mg LZD 或每天一次减量至 300 mg。 无论剂量如何，受试者在痰培养转化后仍接受 LZD 治疗 18 个月，或直到他们无法再耐受治疗。
药品：立即开始利奈唑胺
其他名称：
  • Zyvox

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
每组转为痰培养阴性的患者人数，数据在 4 个月时截尾。
大体时间：痰涂片转阴或利奈唑胺治疗开始后最多 4 个月。
痰涂片转阴或利奈唑胺治疗开始后最多 4 个月。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

调查人员

  • 首席研究员：Clifton Barry, Ph.D.、National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2008年7月1日

初级完成 (实际的)

2012年10月1日

研究完成 (实际的)

2014年11月1日

研究注册日期

首次提交

2008年8月1日

首先提交符合 QC 标准的

2008年8月1日

首次发布 (估计)

2008年8月4日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年3月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年2月12日

最后验证

2014年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 08-I-N167

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