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Le linézolide pour traiter la tuberculose ultrarésistante aux médicaments

12 février 2016 mis à jour par: Clifton E. Barry III, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Un essai clinique de phase 2a, randomisé, à 2 bras, ouvert, sur l'efficacité du linézolide combiné à un traitement antituberculeux chez des sujets atteints de tuberculose pulmonaire ultrarésistante aux médicaments (XDR)

Cette étude, menée à Masan et à Séoul, en Corée du Sud, a examiné l'efficacité du linézolide (LZD) dans le traitement des patients atteints de tuberculose ultrarésistante (XDR TB). Parce que les médicaments ordinaires ne fonctionnent pas bien contre la tuberculose XDR, beaucoup plus de personnes en meurent que de la tuberculose ordinaire, qui peut être traitée avec succès en prenant des médicaments contre la tuberculose pendant 6 mois. Le linézolide a été utilisé pour traiter d'autres types d'infections, mais n'a pas été bien étudié pour la tuberculose. Cette étude a examiné les effets secondaires et l'efficacité d'un traitement prolongé par le linézolide à deux doses différentes.

Les personnes de 20 ans et plus atteintes de tuberculose XDR étaient éligibles pour cette étude de 3 ans.

Les participants ont subi les tests et procédures suivants :

  • Traitement LZD : les patients ont été répartis au hasard dans l'un des deux groupes d'étude. Les patients du groupe 1 ont été observés pendant 2 mois avant de commencer le LZD, tandis que les patients du groupe 2 commencent immédiatement à prendre du LZD. Les deux groupes ont commencé avec une dose quotidienne de 600 mg de LZD. Après que les patients aient cessé de cracher des germes tuberculeux (ou après 4 mois sous LZD), ils ont été répartis au hasard soit pour continuer à prendre 600 mg de LZD pour le reste de l'étude, soit pour prendre une dose réduite de 300 mg. En plus du LZD, les patients ont continué à prendre leurs médicaments antituberculeux actuellement prescrits.
  • Antécédents médicaux.
  • Examens physiques chaque mois pendant le traitement.
  • Collectes d'expectorations une fois par semaine ou plus jusqu'à 3 semaines après que le patient n'était plus contagieux.
  • Prise de sang chaque semaine pendant 16 à 24 semaines puis une fois par mois.
  • Collectes d'urine à plusieurs moments.
  • Examens des nerfs et des yeux avant de commencer le traitement, puis tous les mois pour rechercher d'éventuels effets secondaires de la LZD.
  • CT scans des poumons trois à quatre fois la première année et une fois de plus plus tard dans l'étude. Pour ce test, le patient était allongé sur une table dans le tomodensitomètre en forme de beignet pendant que des images radiographiques spéciales étaient prises.

Les patients qui ont participé à une sous-étude ont eu des TEP au lieu des tomodensitogrammes. Pour ce test, le patient a reçu une injection dans une veine d'un produit chimique radioactif qui peut être détecté par une caméra spéciale et visualisé sur un écran. Le patient était allongé sur une table dans le scanner en forme de beignet pendant que les photos étaient prises.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans le monde entier, il y a une incidence croissante de la tuberculose multirésistante (MDR-TB) et de la tuberculose ultrarésistante (XDR-TB). Pour les patients diagnostiqués avec l'une ou l'autre de ces maladies mortelles, les options de traitement médicamenteux efficaces sont sous-optimales ou inexistantes. En Corée du Sud, il y a un nombre croissant de patients qui ne répondent à aucun traitement et qui ont peu d'espoir de survivre sans nouveaux médicaments. Le linézolide (LZD), un antimicrobien approuvé pour les infections bactériennes à Gram positif, a été utilisé hors indication pour la tuberculose résistante aux médicaments et devient rapidement un médicament recherché pour cette population, malgré le manque de preuves cliniques d'efficacité. A l'heure actuelle, le coût prohibitif du LZD limite son utilisation généralisée ; cependant, lorsque l'exclusivité du brevet expirera en mai 2015, il sera impératif d'avoir examiné les avantages par rapport aux risques de LZD pour la tuberculose dans un cadre contrôlé. L'hôpital national de la tuberculose de Masan (NMTH) à Masan, en Corée du Sud, et le centre médical national de Séoul, en Corée du Sud, nous offrent l'occasion de répondre systématiquement aux questions sur la LZD dans une population hautement résistante aux médicaments.

Il s'agit d'une étude de phase 2a, randomisée, à 2 bras sur la LZD, qui a évalué l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la LZD chez des sujets dont les isolats ont montré une résistance à tous les médicaments antituberculeux actifs connus ou qui n'ont répondu à aucun médicament actif pour auquel ils sont sensibles. Les sujets devaient avoir suivi un régime défaillant pendant au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude, avec une positivité persistante des frottis d'expectoration, une positivité de la culture et aucun signe clinique significatif de réponse au traitement. Pour être pris en compte pour l'étude, le plan de traitement d'un sujet doit avoir été stable sans l'ajout de médicaments auxquels l'isolat des sujets était suspecté d'être sensible : cependant, les médicaments peuvent avoir été interrompus pendant cette période. Les sujets ont été stratifiés en fonction d'un diagnostic de diabète sucré (type I et II inclus) en utilisant la randomisation en bloc. Lors de la randomisation primaire, les sujets ont été répartis au hasard soit pour ajouter immédiatement 600 mg de LZD une fois par jour à leur régime existant, soit pour un délai de 2 mois avant d'ajouter 600 mg de LZD une fois par jour à leur régime existant. Une deuxième randomisation a eu lieu après 2 frottis d'expectoration négatifs consécutifs ou 4 mois après le début du traitement par LZD (selon la première éventualité), lorsque les sujets ont soit conservé leur dose actuelle de 600 mg de LZD une fois par jour, soit diminué à 300 mg de LZD une fois par jour (voir Article 4.1.4 Schéma d'étude). La deuxième randomisation a été stratifiée sur le diabète. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité de la thérapie LZD, telle que mesurée par la conversion des cultures d'expectorations. Les objectifs secondaires de cette étude comprenaient : l'étude des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la LZD dans le sang ; la tolérance et la toxicité de l'administration prolongée de LZD à des doses de 300 mg et 600 mg par jour ; le taux de changement des résultats radiologiques par tomodensitométrie (CT) ; le taux de rechute 12 mois après l'arrêt du traitement ; le taux de développement de la résistance aux médicaments contre la LZD ; modifications des marqueurs lipidiques immunologiques et bactériens au cours du traitement par LZD ; la corrélation des tests de destruction du sang total avec la réponse à la thérapie LZD ; et les effets du LZD sur la fonction mitochondriale, un indicateur précoce potentiel de la toxicité du LZD. Dans une sous-étude, nous avons cherché à étudier les changements dans l'architecture pulmonaire et l'activité cellulaire pendant le traitement à l'aide de F-fluoro-2-désoxy-D-glucose - tomographie par émission de positrons (FDG-PET-CT) de 20 sujets sous traitement LZD . La durée totale estimée de l'étude pour chaque sujet était d'environ 3 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

41

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Corée, République de
      • Changwon, Corée, République de
        • National Masan Tuberculosis Hospital
      • Seoul, Corée, République de
        • National Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

20 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Hommes et femmes de 20 ans et plus

Tuberculose pulmonaire documentée lors du dépistage

Preuve radiographique de maladie tuberculeuse du ou des poumons

Antécédents de frottis d'expectoration positifs pour les BAAR chroniques et de tuberculose positive à la culture

Identification des espèces de Mycobacterium en tant que Mycobacterium tuberculosis

Résistance confirmée à l'INH, au RIF, à la kanamycine, à l'ofloxacine et à la moxifloxacine par des tests génotypiques ou phénotypiques OU sujets présentant une incapacité documentée à répondre au traitement malgré la sensibilité aux DST

Absence de réponse (après au moins 6 mois) à un traitement antituberculeux comprenant des agents actifs connus

Volonté d'être hospitalisé jusqu'à 2 frottis d'expectoration BAAR négatifs consécutifs

Lorsqu'un patient ambulatoire est prêt à revenir pour des tests hebdomadaires et des visites de suivi programmées

Volonté d'avoir des échantillons stockés

Capacité et volonté de donner un consentement éclairé écrit ou oral

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Sujets de moins de 20 ans

Sujets qui ont déjà été sous LZD

Femmes en âge de procréer, qui sont enceintes, qui allaitent ou qui ne souhaitent pas éviter une grossesse (c'est-à-dire l'utilisation d'une contraception appropriée, y compris les contraceptifs hormonaux implantables oraux et sous-cutanés, les préservatifs, le diaphragme, le dispositif intra-utérin (DIU) ou l'abstinence de rapports sexuels). [Remarque : Les participantes potentielles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (urine) dans les 48 heures précédant l'entrée à l'étude.]

Hommes qui refusent d'utiliser des contraceptifs ou pratiquent l'abstinence

Les personnes présentant l'un des éléments suivants dans leurs évaluations médicales actuelles :

Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1000 cellules/mL

Nombre de globules blancs (GB) inférieur à 3,0 X 10(3)/microL

Hémoglobine inférieure à 7,0 g/dL

Numération plaquettaire inférieure à 75 000 cellules/mm(3)

Créatinine sérique supérieure à 2,0 mg/dL

Aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) supérieure à 100 UI/L

Alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) supérieure à 100 UI/L

Bilirubine totale supérieure à 2,0 mg/dL

Neuropathie périphérique ou optique modérée ou sévère (ou antécédents de)

Infection par le VIH-1 ou le VIH-2

Lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde ou autre maladie du tissu conjonctif

Patients qui, de l'avis de l'investigateur, sont trop malades pour participer à l'étude

Antécédents d'allergie ou de réaction indésirable grave à la formulation LZD utilisée dans cette étude

Patients avec une intervention chirurgicale prévue

L'utilisation de l'un des médicaments suivants dans les 30 jours précédant l'étude ou l'utilisation prévue de ces médicaments dans les 60 prochains jours : (S'il vous plaît, les bronchodilatateurs et le sirop contre la toux (ou des médicaments similaires contre la toux) sont autorisés avant et pendant l'étude si la pression artérielle est surveillé régulièrement, conformément aux contre-indications, p.12, de la notice de Zyvox.)

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Chimiothérapie anticancéreuse systémique

Corticostéroïdes systémiques

Agents investigateurs systémiques

Médicaments antirétroviraux

Facteurs de croissance

Vaccins contre le VIH

Immunoglobuline

Interleukines

Interférons

La nécessité d'un traitement continu avec des antidépresseurs (ISRS, IMAO), de l'hydroxyzine, des agents dopaminergiques (tels que le sinemet, la dopamine et la dobutamine), le lithium, la cyclosporine, le tacrolimus, le sirolimus et la lévodopa (comme le sinemet) pendant le traitement à l'étude

Toute autre maladie systémique grave nécessitant un traitement et / ou une hospitalisation jusqu'à ce que le sujet termine le traitement ou soit cliniquement stable sous traitement pendant au moins 14 jours avant l'entrée à l'étude

Patients dont le médecin a des raisons de croire qu'ils peuvent avoir été non conformes au cours des 12 derniers mois de traitement

CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ À LA SOUS-ÉTUDE

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les sujets qui répondent aux critères d'inclusion de l'étude principale sont éligibles pour la sous-étude.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les critères d'exclusion de l'étude principale s'appliquent à la sous-étude, à l'exception que les sujets atteints de diabète sucré non contrôlé seront exclus de la sous-étude. Le médecin de l'étude peut décider qu'un patient est en assez bonne santé pour participer à l'étude principale mais pas à la sous-étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Linézolide à démarrage différé
Les sujets ont poursuivi leur régime existant pendant 2 mois, après quoi le LZD (600 mg une fois par jour) a été ajouté. Après 2 frottis d'expectoration négatifs BAAR consécutifs (ne dépassant pas 4 mois de traitement par LZD), les sujets ont été randomisés pour continuer à prendre 600 mg de LZD une fois par jour ou pour réduire à 300 mg une fois par jour. Quelle que soit la posologie, les sujets sont restés sous traitement LZD pendant 18 mois après la conversion des cultures d'expectorations ou jusqu'à ce qu'ils ne puissent plus tolérer le traitement.
Médicament: Linézolide à démarrage différé
Autres noms:
  • Zyvox
EXPÉRIMENTAL: Linézolide à démarrage immédiat
Une fois les critères d'entrée remplis, les sujets ont reçu du LZD (600 mg une fois par jour) ajouté à leur régime. Après 2 frottis d'expectoration négatifs BAAR consécutifs (ou à 4 mois), les sujets ont été randomisés pour continuer à 600 mg de LZD une fois par jour ou pour diminuer à 300 mg une fois par jour. Quelle que soit la posologie, les sujets sont restés sous traitement LZD pendant 18 mois après la conversion des cultures d'expectorations ou jusqu'à ce qu'ils ne puissent plus tolérer le traitement.
Médicament: Linézolide à démarrage immédiat
Autres noms:
  • Zyvox

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Nombre de patients convertis en culture d'expectoration négative dans chaque bras, avec des données censurées à 4 mois.
Délai: Conversion des frottis d'expectorations ou max 4 mois après le début du traitement par linézolide.
Conversion des frottis d'expectorations ou max 4 mois après le début du traitement par linézolide.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Clifton Barry, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2008

Achèvement primaire (RÉEL)

1 octobre 2012

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 novembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 août 2008

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 août 2008

Première publication (ESTIMATION)

4 août 2008

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

14 mars 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 février 2016

Dernière vérification

1 mai 2014

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 08-I-N167

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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