Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Linezolid voor de behandeling van extensief resistente tuberculose

12 februari 2016 bijgewerkt door: Clifton E. Barry III, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Een fase 2a, gerandomiseerd, 2-armig, open-label, klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van linezolid in combinatie met antituberculeuze therapie bij proefpersonen met extensief geneesmiddelresistente (XDR) longtuberculose

Deze studie, uitgevoerd in Masan en Seoul, Zuid-Korea, onderzocht de effectiviteit van linezolid (LZD) bij de behandeling van patiënten met extensief resistente tuberculose (XDR-tbc). Omdat reguliere medicijnen niet goed werken tegen XDR-tbc, overlijden er veel meer mensen aan dan aan reguliere tbc, wat met 6 maanden tbc-medicatie succesvol te behandelen is. Linezolid is gebruikt om andere soorten infecties te behandelen, maar is niet goed onderzocht voor tbc. Deze studie onderzocht de bijwerkingen en effectiviteit van langdurige behandeling met linezolid in twee verschillende doseringen.

Mensen van 20 jaar en ouder met XDR-tbc kwamen in aanmerking voor deze 3-jarige studie.

Deelnemers ondergingen de volgende tests en procedures:

  • LZD-behandeling: patiënten werden willekeurig toegewezen aan een van de twee onderzoeksgroepen. Groep 1-patiënten werden gedurende 2 maanden geobserveerd voordat ze met LZD begonnen, terwijl groep 2-patiënten meteen LZD begonnen te gebruiken. Beide groepen begonnen met een dagelijkse dosis van 600 mg LZD. Nadat de patiënten stopten met het ophoesten van tbc-kiemen (of na 4 maanden LZD), werden ze willekeurig toegewezen om ofwel door te gaan met het innemen van 600 mg LZD voor de rest van het onderzoek, ofwel om een ​​verlaagde dosis van 300 mg in te nemen. Naast LZD bleven patiënten hun momenteel voorgeschreven tbc-medicatie gebruiken.
  • Medische geschiedenis.
  • Lichamelijke onderzoeken elke maand tijdens de behandeling.
  • Sputumverzameling één keer per week of vaker tot 3 weken nadat de patiënt niet meer besmettelijk was.
  • Bloed wordt gedurende 16 tot 24 weken elke week afgenomen en daarna eenmaal per maand.
  • Urinecollecties op verschillende tijdstippen.
  • Zenuw- en oogonderzoeken voor aanvang van de behandeling en daarna maandelijks om te zoeken naar mogelijke LZD-bijwerkingen.
  • CT-scans van de longen drie tot vier keer in het eerste jaar en nog een keer later in het onderzoek. Voor deze test ligt de patiënt op een tafel in de donutvormige CT-scanner terwijl speciale röntgenfoto's worden gemaakt.

Patiënten die meededen aan een deelstudie kregen PET-scans in plaats van de CT-scans. Voor deze test kreeg de patiënt een injectie in een ader met een radioactieve chemische stof die door een speciale camera kan worden gedetecteerd en op een scherm kan worden bekeken. De patiënt lag op een tafel in de donutvormige scanner terwijl er foto's werden gemaakt.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Wereldwijd is er een toenemende incidentie van multiresistente tuberculose (MDR-tbc) en extensief resistente tbc (XDR-tbc). Voor patiënten met een van deze dodelijke ziekten zijn effectieve medicamenteuze behandelingsopties suboptimaal of onbestaand. In Zuid-Korea is er een groeiend aantal patiënten dat op geen enkele therapie reageert en die weinig hoop hebben op overleven zonder nieuwe medicijnen. Linezolid (LZD), een antimicrobieel middel dat is goedgekeurd voor grampositieve bacteriële infecties, wordt off-label gebruikt voor geneesmiddelresistente tuberculose en wordt snel een gewild geneesmiddel voor deze populatie, ondanks een gebrek aan klinisch bewijs van werkzaamheid. Op dit moment beperken de onbetaalbare kosten van LZD het wijdverbreide gebruik; wanneer de patentexclusiviteit in mei 2015 afloopt, is het echter absoluut noodzakelijk om de voordelen versus risico's van LZD voor tbc in een gecontroleerde omgeving te hebben onderzocht. Het National Masan Tuberculosis Hospital (NMTH) in Masan, Zuid-Korea en het National Medical Center in Seoul, Zuid-Korea bieden ons de mogelijkheid om systematisch vragen over LZD te beantwoorden in een zeer resistente populatie.

Dit is een fase 2a, gerandomiseerde, 2-armige studie van LZD, die de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van LZD evalueerde bij proefpersonen van wie de isolaten resistentie vertoonden tegen alle bekende actieve tbc-geneesmiddelen of die niet reageerden op actieve geneesmiddelen tegen waar ze vatbaar voor zijn. Proefpersonen moesten gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie een falend regime hebben gevolgd, met aanhoudende sputumuitstrijk-positiviteit, cultuur-positiviteit en geen significant klinisch teken van respons op therapie. Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, moet het behandelplan van een proefpersoon stabiel zijn geweest zonder de toevoeging van geneesmiddelen waarvoor het isolaat van de proefpersoon vermoedelijk gevoelig was: het kan echter zijn dat de medicatie in deze periode is stopgezet. Proefpersonen werden gestratificeerd op basis van een diagnose van diabetes mellitus (inclusief type I en II) met behulp van blokrandomisatie. Bij de primaire randomisatie werden proefpersonen willekeurig toegewezen om ofwel onmiddellijk 600 mg LZD eenmaal daags aan hun bestaande regime toe te voegen, ofwel met een vertraging van 2 maanden alvorens 600 mg LZD eenmaal daags aan hun bestaande regime toe te voegen. Een tweede randomisatie vond plaats na 2 opeenvolgende negatieve sputumuitstrijkjes of 4 maanden na de start van LZD-therapie (afhankelijk van wat zich het eerst voordeed), toen proefpersonen ofwel bij hun huidige 600 mg LZD eenmaal daags bleven of deëscaleerden naar 300 mg LZD eenmaal daags (zie Paragraaf 4.1.4 Studieschema). De tweede randomisatie was gestratificeerd op diabetes. Het primaire doel van deze studie was om de werkzaamheid van LZD-therapie te evalueren, zoals gemeten door sputumkweekconversie. Secundaire doelstellingen van deze studie omvatten: onderzoek van de farmacokinetische en farmacodynamische profielen van LZD in bloed; verdraagbaarheid en toxiciteit van langdurige LZD-toediening bij doses van 300 mg en 600 mg per dag; de veranderingssnelheid van radiologische bevindingen door computertomografie (CT); de mate van terugval 12 maanden na stopzetting van de therapie; de snelheid van ontwikkeling van geneesmiddelresistentie tegen LZD; veranderingen in immunologische en bacteriële lipidenmarkers tijdens LZD-therapie; de correlatie van volbloeddodingstesten met respons op LZD-therapie; en effecten van LZD op de mitochondriale functie, een mogelijke vroege indicator van LZD-toxiciteit. In een substudie wilden we de veranderingen in longarchitectuur en cellulaire activiteit tijdens de behandeling onderzoeken met behulp van F-fluoro-2-deoxy-D-glucose - positronemissietomografie-computertomografie (FDG-PET-CT) van 20 proefpersonen op LZD-therapie . De geschatte totale studieduur voor elk onderwerp was ongeveer 3 jaar.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

41

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Korea, republiek van
      • Changwon, Korea, republiek van
        • National Masan Tuberculosis Hospital
      • Seoul, Korea, republiek van
        • National Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

20 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

  • INSLUITINGSCRITERIA:

Mannen en vrouwen van 20 jaar en ouder

Gedocumenteerde longtuberculose bij screening

Radiografisch bewijs van tuberculeuze ziekte van de long(en)

Geschiedenis van chronische, AFB-positieve sputumuitstrijkjes en cultuur-positieve tuberculose

Mycobacterium-soortidentificatie als Mycobacterium tuberculosis

Bevestigde resistentie tegen INH, RIF, kanamycine, ofloxacine en moxifloxacine door genotypische of fenotypische testen OF proefpersonen met gedocumenteerd falen om te reageren op de behandeling ondanks DST-gevoeligheid

Het niet reageren (na ten minste 6 maanden) op een anti-tbc-regime inclusief bekende actieve middelen

Bereidheid om intramuraal te zijn tot 2 opeenvolgende AFB-negatieve sputumuitstrijkjes

Wanneer een poliklinische patiënt, bereid is om terug te komen voor wekelijkse tests en geplande vervolgbezoeken

Bereidheid om monsters op te slaan

Vermogen en bereidheid om schriftelijke of mondelinge geïnformeerde toestemming te geven

UITSLUITINGSCRITERIA:

Onderwerpen jonger dan 20 jaar

Onderwerpen die eerder op LZD zijn geweest

Vrouwen die zwanger kunnen worden, die zwanger zijn, borstvoeding geven of niet bereid zijn zwangerschap te vermijden (d.w.z. het gebruik van geschikte anticonceptie, waaronder orale en subcutane implanteerbare hormonale anticonceptiva, condooms, pessarium, intra-uterien apparaat (IUD) of onthouding van geslachtsgemeenschap). [Opmerking: toekomstige vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten binnen 48 uur voorafgaand aan deelname aan de studie een negatieve zwangerschapstest (urine) hebben.]

Mannen die niet bereid zijn anticonceptiemiddelen te gebruiken of onthouding te beoefenen

Mensen met een van de volgende in hun huidige medische beoordelingen:

Absoluut aantal neutrofielen minder dan 1000 cellen/ml

Aantal witte bloedcellen (WBC) minder dan 3,0 x 10(3)/microL

Hemoglobine minder dan 7,0 g/dL

Aantal bloedplaatjes minder dan 75.000 cellen/mm(3)

Serumcreatinine hoger dan 2,0 mg/dL

Aspartaataminotransferase (AST of SGOT) groter dan 100 IU/L

Alanine-aminotransferase (ALT of SGPT) groter dan 100 IU/L

Totaal bilirubine hoger dan 2,0 mg/dL

Matige of ernstige perifere of optische neuropathie (of een voorgeschiedenis van)

HIV-1- of HIV-2-infectie

Systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis of andere bindweefselziekte

Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker te ziek zijn om aan het onderzoek deel te nemen

Voorgeschiedenis van allergie of ernstige bijwerking op de LZD-formulering die in dit onderzoek is gebruikt

Patiënten met verwachte chirurgische ingreep

Het gebruik van een van de volgende geneesmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan het onderzoek of het verwachte gebruik van deze geneesmiddelen binnen de komende 60 dagen: wordt regelmatig gecontroleerd, volgens Contra-indicaties, p.12, van de Zyvox-bijsluiter.)

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)

Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

Systemische kankerchemotherapie

Systemische corticosteroïden

Systemische onderzoeksagenten

Antiretrovirale medicijnen

Groeifactoren

HIV-vaccins

Immuun globuline

Interleukinen

Interferonen

De noodzaak van voortdurende therapie met antidepressiva (SSRI, MAOI), hydroxyzine, dopaminerge middelen (zoals Sinemet, dopamine en dobutamine), lithium, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus en levodopa (zoals sinemet) tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel

Elke andere ernstige systemische ziekte die behandeling en/of ziekenhuisopname vereist totdat de proefpersoon de therapie voltooit of klinisch stabiel is op de therapie gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

Patiënten van wie de arts reden heeft om aan te nemen dat ze in de voorgaande 12 maanden van de behandeling mogelijk niet aan de regels hebben voldaan

SUBSTUDIE IN AANMERKING KOMENDE CRITERIA

INSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen die voldoen aan de inclusiecriteria voor het hoofdonderzoek komen in aanmerking voor het subonderzoek.

UITSLUITINGSCRITERIA:

De uitsluitingscriteria voor het hoofdonderzoek zijn van toepassing op het subonderzoek, met de uitzondering dat proefpersonen met ongecontroleerde diabetes mellitus van het subonderzoek worden uitgesloten. De onderzoeksarts kan besluiten dat een patiënt gezond genoeg is om deel te nemen aan het hoofdonderzoek, maar niet aan het subonderzoek.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Vertraagde start Linezolid
De proefpersonen zetten hun bestaande regime gedurende 2 maanden voort, waarna LZD (600 mg eenmaal daags) werd toegevoegd. Na 2 opeenvolgende AFB-negatieve sputumuitstrijkjes (niet langer dan 4 maanden LZD-therapie), werden proefpersonen gerandomiseerd om door te gaan met 600 mg LZD eenmaal daags of om te de-escaleren naar 300 mg eenmaal daags. Ongeacht de dosering bleven proefpersonen gedurende 18 maanden na conversie van de sputumkweek op LZD-behandeling of totdat ze de therapie niet langer konden verdragen.
Geneesmiddel: Vertraagde start Linezolid
Andere namen:
  • Zyvox
EXPERIMENTEEL: Onmiddellijk starten met Linezolid
Na voltooiing van de toelatingscriteria kregen proefpersonen LZD (600 mg eenmaal daags) toegevoegd aan hun regime. Na 2 opeenvolgende AFB-negatieve sputumuitstrijkjes (of na 4 maanden) werden proefpersonen gerandomiseerd om door te gaan met 600 mg LZD eenmaal daags of om te de-escaleren naar 300 mg eenmaal daags. Ongeacht de dosering bleven proefpersonen gedurende 18 maanden na conversie van de sputumkweek op LZD-behandeling of totdat ze de therapie niet langer konden verdragen.
Geneesmiddel: Onmiddellijk starten met Linezolid
Andere namen:
  • Zyvox

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Aantal patiënten geconverteerd naar sputumcultuur negatief in elke arm, met gegevens gecensureerd na 4 maanden.
Tijdsspanne: Sputumuitstrijkje conversie of max 4 maanden na start van de behandeling met Linezolid.
Sputumuitstrijkje conversie of max 4 maanden na start van de behandeling met Linezolid.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Clifton Barry, Ph.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juli 2008

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

1 oktober 2012

Studie voltooiing (WERKELIJK)

1 november 2014

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

1 augustus 2008

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

1 augustus 2008

Eerst geplaatst (SCHATTING)

4 augustus 2008

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (SCHATTING)

14 maart 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

12 februari 2016

Laatst geverifieerd

1 mei 2014

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 08-I-N167

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren