膝関節置換術を受ける患者の脊髄神経伝達物質に対する経口プレガバリンの効果

ガバペンチンと関連するより強力な化合物であるプレガバリンは、動物モデルで術後の痛みを軽減することが示されています (1)。 手術前後にプレガバリンを投与すると、脊椎固定手術後のオピオイド使用量が減少しました(2)。 研究により、電位依存性カルシウム チャネルのアルファ 2 デルタ補助サブユニットがプレガバリン (およびガバペンチン) の分子標的として特定されていますが、特定の脊髄作用部位 (シナプス前、シナプス後) は知られていません。

人工膝関節全置換術（TKA）は、変形性関節症の影響を受けた膝関節の外科的治療として成功していることが証明されています。 現在、米国では毎年 400,000 件以上の TKA が実施されており、成功率は 85% から 90% と報告されています (American Academy)。 人口の高齢化が進む中、年間の TKA 処置の数は 2030 年までに 348 万件に達すると予想されています (3)。

TKA はかなりの術後疼痛と関連しており、これが緩和されない場合、入院期間の長期化、リハビリテーション プログラムへの参加不能、転帰不良、および医療資源のより多くの使用につながる可能性があります。 周術期のプレガバリンは、TKA 後の術後転帰を改善します (4)。 この研究では、TKA のために周術期に投与されたプレガバリンが、痛みに関連する神経伝達物質濃度、髄腔内鎮痛薬の消費、および可動域 (ROM) に及ぼす影響を調べます。 神経伝達物質濃度に対するプレガバリンの効果は、プレガバリンによるα2δ結合が術後の痛みを軽減する経路を特定する可能性があります。

目的:

一次エンドポイント: TKA 後の脊髄神経伝達物質に対するプレガバリンの効果を測定する 二次エンドポイント: プレガバリンによる脊髄神経伝達物質の変化を、TKA 後の患者転帰の改善と関連付ける (例: ROM）。

その他のエンドポイント: 神経伝達物質の調節と痛みに関連する経口プレガバリンの脊椎の解剖学的作用部位を示唆します。

方法:

患者の選択 米国イリノイ州シカゴのラッシュ大学医療センターの治験審査委員会の承認後、単一の整形外科医による待機的一次TKAを受ける予定の48人の患者に連絡し、スクリーニングの病歴で研究の適格性について評価します。

臨床研究への参加に同意した患者には、研究同意書が送付されます。 同意を得た後、患者には研究番号が割り当てられ、各参加者に研究薬が調剤されます。 乱数表を使用して、患者は人口統計学的特性による層別化なしで、3 つのグループのいずれかに割り当てられます。

グループ 1 (n=16、複数回プレガバリン): 患者は手術の 1 時間前にプレガバリン 150 mg を経口投与され、初回投与の 12 時間後および 24 時間後に 150 mg の投与を繰り返します。

グループ 2 (n=16、プレガバリン単回投与): 患者は、手術の 1 時間前にプレガバリン 150 mg を経口投与され、初回投与の 12 時間後および 24 時間後にプラセボ投与を受ける。

グループ 3 (n=16、プラセボ): 患者は、グループ 1 および 2 と同じ 3 つの時点で、対応するプラセボを受け取ります。

12 時間の投与間隔は、300 mg の経口プレガバリン投与後、脳脊髄液 (CSF) プレガバリン濃度が 8 時間以降にピークに達することを示す薬物動態研究に基づいています (5)。 手術当日の治験薬投与のタイミングは、外科的切開の 60 +/- 30 分前に設定されました。

手術中および回復室で患者を管理する医師と看護師、術後の痛みの評価と髄腔内注入の管理に関与する担当者、および研究患者は、グループの割り当てがわかりません。 すべての患者が研究を完了するまで、研究者は治療割り当てコードを利用できません。 患者の「痛みなし」に対応する 0 と「想像できる最悪の痛み」に対応する 10 のビジュアル アナログ スケール (VAS) を使用して、全体的な痛みのスコアを手術前に取得します。 手術室では、患者はミダゾラム (0.05 mg/kg の効果が得られるように滴定) で鎮静され、ブピバカイン 0.5% による脊椎麻酔を行うために、座位で L3-4 または L4-5 椎骨レベルに髄腔内カテーテルが配置されます。 （7.5mg）とフェンタニル25mcg。 被験者は手術室で正常体温に維持されます。 T10の感覚鎮痛レベルは、手術の開始前に得られます。 手術の完了時に、フェンタニル 0.5 mcg/ml およびブピバカイン 0.1 mg/ml の髄腔内注入が開始され、患者制御髄腔内鎮痛 (PCIA) ボーラス用量を重ね合わせた連続基礎注入が使用されます。 初期注入速度は、4 ml/h の基礎髄腔内注入に加えて、40 ml の 4 時間ロックアウトで 1 ml 12 分ごとの PCIA になります。 患者は、以前に適用されたプロトコルに従って、VAS 疼痛スコアを 4 未満に維持するために、手術前に PCIA モードを自分の裁量で使用するように指示されます (6)。 標準化された手術手技がすべての被験者で使用されます。

髄腔内カテーテルは、鎮痛を提供するために術後 32 時間所定の位置に残され、初回経口投与の 2、4、8、12、24、および 32 時間後に腰椎 CSF (0.5 mL) が回収されます (0.5 mL)。 CSF は、その後の神経伝達物質レベルのアッセイのために、-80 摂氏 (C) で凍結されます。 CSF プレガバリンは、経口投与後少なくとも 8 時間まではピーク濃度に達しませんが、次の理由から、より早い時点が重要です。

1. 投与後 2 時間でさえ、CSF プレガバリン濃度はすでにピーク値の 29% であり、プラセボと比較して神経伝達物質レベルの変化を引き起こす可能性があります。
2. インターロイキン-6 (IL-6) などの CSF 炎症メディエーターは、人工股関節全置換術後の手術開始後 3 時間という早い時期に増加するため (7)、神経伝達物質レベルも、 TKA手術のみ。 手術後の神経伝達物質に対するプレガバリンの効果の特徴付けは、神経伝達物質レベルのこれらの初期の変化も測定する必要があります。 24 h) は、以前に発生したイベントとは無関係ではありません。

有害事象:

あらゆる有害事象が記録され、報告されます。