Efecto de la pregabalina oral sobre los neurotransmisores espinales en pacientes sometidos a reemplazo de rodilla

Se ha demostrado que la gabapentina y el compuesto relacionado más potente, la pregabalina, reducen el dolor posoperatorio en modelos animales (1). La pregabalina administrada antes y después de la cirugía redujo el uso de opioides después de la cirugía de fusión espinal (2). Los estudios han identificado la subunidad auxiliar alfa 2 delta de los canales de calcio dependientes de voltaje como el objetivo molecular de la pregabalina (y la gabapentina), aunque se desconoce el sitio de acción espinal específico (presináptico, postsináptico).

La artroplastia total de rodilla (ATR) ha demostrado ser un tratamiento quirúrgico exitoso de las articulaciones de rodilla afectadas por osteoartritis. Actualmente, en los Estados Unidos, se realizan más de 400 000 ATR cada año con tasas de éxito reportadas que van del 85 % al 90 % (Academia Estadounidense). En una población que envejece, se espera que el número de procedimientos anuales de ATR llegue a 3,48 millones para el año 2030 (3).

La ATR se asocia con un dolor posoperatorio considerable que, si no se alivia, puede resultar en una estadía hospitalaria prolongada, incapacidad para participar en programas de rehabilitación, malos resultados y un mayor uso de los recursos de atención médica. La pregabalina perioperatoria mejora los resultados posoperatorios después de la artroplastia total de rodilla (4). Este estudio examina el efecto de la pregabalina administrada perioperatoriamente para la artroplastia total de rodilla sobre las concentraciones de neurotransmisores relacionados con el dolor, el consumo de analgésicos intratecales y el rango de movimiento (ROM). Los efectos de la pregabalina sobre las concentraciones de neurotransmisores pueden identificar vías por las cuales la unión de α2δ por la pregabalina reduce el dolor posoperatorio.

Objetivos:

Criterio de valoración principal: Medir el efecto de la pregabalina sobre los neurotransmisores espinales después de la artroplastia total de rodilla Criterio de valoración secundario: Correlacionar los cambios en los neurotransmisores espinales con pregabalina con las mejoras en los resultados de los pacientes después de la artroplastia total de rodilla (p. ROM).

Otros criterios de valoración: sugerir sitios de acción anatómicos de la columna vertebral de la pregabalina oral en relación con la modulación de los neurotransmisores y el dolor.

Métodos:

Selección de pacientes Después de la aprobación de la Junta de Revisión Institucional del Centro Médico de la Universidad Rush, Chicago, Illinois, EE. UU., 48 pacientes programados para someterse a una ATR primaria electiva por un solo cirujano ortopédico serán contactados y evaluados para la elegibilidad del estudio con un historial médico de detección.

Se enviará un formulario de consentimiento del estudio a los pacientes que aceptaron participar en el estudio clínico. Después de obtener el consentimiento, se le asignará al paciente un número de estudio y se administrará el fármaco del estudio a cada participante. Usando una tabla de números aleatorios, los pacientes serán asignados a uno de tres grupos, sin estratificación por características demográficas:

Grupo 1 (n=16, multidosis de pregabalina): los pacientes reciben 150 mg de pregabalina por vía oral 1 hora antes de la cirugía y luego repiten dosis de 150 mg a las 12 y 24 horas después de la dosis inicial.

Grupo 2 (n=16, dosis única de pregabalina): los pacientes reciben 150 mg de pregabalina por vía oral 1 hora antes de la cirugía y luego dosis de placebo a las 12 y 24 horas después de la dosis inicial.

Grupo 3 (n=16, placebo): los pacientes reciben el mismo placebo en los mismos 3 puntos temporales que los Grupos 1 y 2.

El intervalo de dosificación de 12 horas se basó en nuestro estudio farmacocinético que mostró que después de una dosis oral de pregabalina de 300 mg, la concentración de pregabalina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) alcanza su punto máximo a las 8 h o más tarde (5). La administración del fármaco del estudio el día de la cirugía se programó para preceder a la incisión quirúrgica en 60 +/- 30 minutos.

Los médicos y enfermeras que manejan al paciente durante la cirugía y en la sala de recuperación, el personal involucrado en la evaluación del dolor posoperatorio y el manejo de la infusión intratecal, y los pacientes del estudio estarán cegados a las asignaciones de grupo. Los códigos de asignación de tratamiento no estarán disponibles para los investigadores hasta que todos los pacientes hayan completado el estudio. Antes de la cirugía, se obtendrá una puntuación global del dolor utilizando la escala analógica visual (VAS) con 0 correspondiente a "sin dolor" y 10 a "el peor dolor imaginable" para el paciente. En el quirófano, los pacientes serán sedados con midazolam (0,05 mg/kg titulados al efecto) y se colocará un catéter intratecal en posición sentada, a nivel vertebral L3-4 o L4-5 para administrar anestesia espinal con bupivacaína al 0,5%. (7,5 mg) y fentanilo 25 mcg. Los sujetos se mantendrán en normotermia en el quirófano. Se obtendrá un nivel analgésico sensorial de T10 antes del comienzo de la cirugía. Al finalizar la cirugía, se iniciará una infusión intratecal de 0,5 mcg/ml de fentanilo y 0,1 mg/ml de bupivacaína utilizando una infusión basal continua con dosis en bolo de analgesia intratecal controlada por el paciente (PCIA) superpuestas. Las velocidades de infusión iniciales serán una infusión intratecal basal de 4 ml/h más PCIA de 1 ml cada 12 min con un bloqueo de 4 horas de 40 ml. Los pacientes serán instruidos antes de la cirugía para utilizar el modo PCIA a su discreción para mantener la puntuación de dolor EVA <4, siguiendo un protocolo previamente aplicado (6). En todos los sujetos se utilizará una técnica quirúrgica estandarizada.

El catéter intratecal se dejará colocado durante 32 h después de la operación para proporcionar analgesia y se retirará LCR lumbar (0,5 ml) (0,5 ml) a las 2, 4, 8, 12, 24 y 32 h después de la dosis oral inicial. El LCR se congelará a -80 centígrados (C) para el análisis posterior de los niveles de neurotransmisores. Aunque la pregabalina en LCR no alcanza su concentración máxima hasta al menos 8 h después de una dosis oral, los puntos de tiempo más tempranos son importantes porque:

1. Incluso 2 h después de la dosis, la concentración de pregabalina en LCR ya es del 29 % del valor máximo y puede causar cambios en los niveles de neurotransmisores, en comparación con el placebo.
2. Los mediadores inflamatorios del LCR, como la interleucina-6 (IL-6), aumentan tan pronto como 3 h después del inicio de la cirugía después de la artroplastia total de cadera (7), por lo que se puede esperar que los niveles de neurotransmisores también muestren cambios tempranos debido a la Cirugía TKA sola. Cualquier caracterización de los efectos de la pregabalina sobre los neurotransmisores después de la cirugía también debe medir estos cambios tempranos en los niveles de neurotransmisores, desde puntos de tiempo posteriores (p. 24 h) no son independientes de los hechos anteriores.

Eventos adversos:

Cualquier evento adverso será anotado e informado.