Wirkung von oralem Pregabalin auf spinale Neurotransmitter bei Patienten, die sich einem Kniegelenkersatz unterziehen

Es wurde gezeigt, dass Gabapentin und die verwandte wirksamere Verbindung Pregabalin postoperative Schmerzen in Tiermodellen reduzieren (1). Pregabalin, das vor und nach der Operation verabreicht wurde, reduzierte den Opioidverbrauch nach einer Wirbelsäulenversteifungsoperation (2). Studien haben die Alpha-2-Delta-Hilfsuntereinheit von spannungsgesteuerten Calciumkanälen als molekulares Ziel von Pregabalin (und Gabapentin) identifiziert, obwohl der spezifische Wirkort an der Wirbelsäule (präsynaptisch, postsynaptisch) nicht bekannt ist.

Die Knie-Totalendoprothetik (TEP) hat sich als erfolgreiche operative Behandlung arthrosebetroffener Kniegelenke bewährt. Derzeit werden in den Vereinigten Staaten jedes Jahr mehr als 400.000 TKAs durchgeführt, wobei die berichteten Erfolgsraten zwischen 85 % und 90 % liegen (American Academy). In einer alternden Bevölkerung wird die Zahl der jährlichen TKA-Eingriffe bis zum Jahr 2030 voraussichtlich 3,48 Millionen erreichen (3).

TKA ist mit erheblichen postoperativen Schmerzen verbunden, die, wenn sie nicht gelindert werden, zu einem verlängerten Krankenhausaufenthalt, der Unfähigkeit, an Rehabilitationsprogrammen teilzunehmen, schlechten Ergebnissen und einer stärkeren Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen führen können. Perioperatives Pregabalin verbessert die postoperativen Ergebnisse nach TKA (4). Diese Studie untersucht die Wirkung von Pregabalin, das perioperativ bei TKA verabreicht wird, auf die schmerzbezogenen Neurotransmitterkonzentrationen, den intrathekalen Analgetikaverbrauch und den Bewegungsumfang (ROM). Die Auswirkungen von Pregabalin auf Neurotransmitterkonzentrationen können Wege identifizieren, durch die die α2δ-Bindung durch Pregabalin postoperative Schmerzen reduziert.

Ziele:

Primärer Endpunkt: Messung der Wirkung von Pregabalin auf spinale Neurotransmitter nach Knie-TEP ROM).

Andere Endpunkte: Schlagen Sie spinale anatomische Wirkungsorte von oralem Pregabalin in Bezug auf die Modulation von Neurotransmittern und Schmerzen vor.

Methoden:

Patientenauswahl Nach Genehmigung durch das Institutional Review Board des Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA, werden 48 Patienten, die sich einer elektiven primären TKA durch einen einzigen orthopädischen Chirurgen unterziehen sollen, kontaktiert und mit einer Screening-Anamnese auf Studieneignung geprüft.

Patienten, die der Teilnahme an der klinischen Studie zugestimmt haben, wird eine Einverständniserklärung für die Studie zugesandt. Nach Erhalt der Zustimmung wird dem Patienten eine Studiennummer zugewiesen und das Studienmedikament an jeden Teilnehmer abgegeben. Anhand einer Zufallszahlentabelle werden die Patienten ohne Stratifizierung nach demografischen Merkmalen einer von drei Gruppen zugeordnet:

Gruppe 1 (n = 16, Mehrfachdosis Pregabalin): Patienten erhalten 150 mg Pregabalin oral 1 Stunde vor der Operation und wiederholen dann 150 mg Dosen 12 und 24 Stunden nach der Anfangsdosis.

Gruppe 2 (n = 16, Einzeldosis Pregabalin): Die Patienten erhalten 1 Stunde vor der Operation 150 mg Pregabalin oral und dann 12 und 24 Stunden nach der Initialdosis Placebo-Dosen.

Gruppe 3 (n=16, Placebo): Die Patienten erhalten ein passendes Placebo zu den gleichen 3 Zeitpunkten wie die Gruppen 1 und 2.

Das 12-stündige Dosierungsintervall basierte auf unserer pharmakokinetischen Studie, die zeigte, dass nach einer oralen Pregabalin-Dosis von 300 mg die Pregabalin-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ihren Höhepunkt nach 8 Stunden oder später erreicht (5). Die Verabreichung des Studienarzneimittels am Tag des chirurgischen Eingriffs wurde zeitlich 60 +/- 30 Minuten vor dem chirurgischen Einschnitt zeitlich festgelegt.

Die Ärzte und Krankenschwestern, die den Patienten während der Operation und im Aufwachraum betreuen, das Personal, das mit der postoperativen Schmerzbewertung und dem Management der intrathekalen Infusion befasst ist, und die Studienpatienten werden gegenüber Gruppenzuweisungen verblindet. Behandlungszuweisungscodes stehen den Prüfärzten erst zur Verfügung, wenn alle Patienten die Studie abgeschlossen haben. Vor der Operation wird ein globaler Schmerzscore anhand der visuellen Analogskala (VAS) erhoben, wobei 0 „kein Schmerz“ und 10 „stärkster vorstellbarer Schmerz“ für den Patienten entspricht. Im Operationssaal werden die Patienten mit Midazolam (0,05 mg/kg titriert bis zur Wirkung) sediert und ein intrathekaler Katheter wird in sitzender Position auf L3-4- oder L4-5-Wirbelhöhe platziert, um eine Spinalanästhesie mit Bupivacain 0,5% zu verabreichen. (7,5 mg) und Fentanyl 25 mcg. Die Probanden werden im Operationssaal bei Normothermie gehalten. Vor Beginn der Operation wird ein sensorischer Analgetikaspiegel von T10 erreicht. Nach Abschluss der Operation wird eine intrathekale Infusion von Fentanyl 0,5 mcg/ml und Bupivacain 0,1 mg/ml unter Verwendung einer kontinuierlichen Basalinfusion mit überlagerten patientenkontrollierten intrathekalen Analgesie-(PCIA-)Bolusdosen eingeleitet. Die anfänglichen Infusionsraten betragen 4 ml/h basale intrathekale Infusion plus PCIA von 1 ml alle 12 min mit einer 4-stündigen Sperre von 40 ml. Die Patienten werden vor der Operation angewiesen, den PCIA-Modus nach eigenem Ermessen zu verwenden, um den VAS-Schmerzwert <4 gemäß einem zuvor angewendeten Protokoll aufrechtzuerhalten (6). In allen Fächern wird eine standardisierte Operationstechnik angewendet.

Der intrathekale Katheter wird postoperativ für 32 h belassen, um Analgesie bereitzustellen, und lumbaler Liquor (0,5 ml) wird 2, 4, 8, 12, 24 und 32 h nach der anfänglichen oralen Dosis entnommen (0,5 ml). CSF wird bei -80 Grad Celsius (C) für die anschließende Untersuchung der Neurotransmitterspiegel eingefroren. Auch wenn Pregabalin im Liquor seine Spitzenkonzentration frühestens 8 h nach oraler Gabe erreicht, sind frühere Zeitpunkte wichtig, weil:

1. Selbst 2 Stunden nach der Einnahme beträgt die CSF-Konzentration von Pregabalin bereits 29 % des Spitzenwerts und kann im Vergleich zu Placebo zu Veränderungen der Neurotransmitterspiegel führen.
2. Liquor-Entzündungsmediatoren wie Interleukin-6 (IL-6) steigen bereits 3 h nach OP-Beginn nach Hüftendoprothetik an (7), sodass zu erwarten ist, dass sich auch die Neurotransmitter-Spiegel aufgrund der frühzeitigen Veränderungen zeigen werden TKA-Operation allein. Jede Charakterisierung von Pregabalin-Effekten auf Neurotransmitter nach einer Operation muss auch diese frühen Veränderungen der Neurotransmitterspiegel messen, da spätere Zeitpunkte (z. 24 h) sind nicht unabhängig von früher eingetretenen Ereignissen.

Nebenwirkungen:

Alle unerwünschten Ereignisse werden notiert und gemeldet.