Virkning af oral pregabalin på spinale neurotransmittere hos patienter, der gennemgår knæudskiftning

Gabapentin og den relaterede mere potente forbindelse pregabalin har vist sig at reducere postoperativ smerte i dyremodeller (1). Pregabalin givet før og efter operationen reducerede opioidforbruget efter spinalfusionsoperation (2). Undersøgelser har identificeret alfa 2 delta-hjælpeunderenheden af ​​spændingsstyrede calciumkanaler som det molekylære mål for pregabalin (og gabapentin), selvom det specifikke spinale virkningssted (præsynaptisk, postsynaptisk) ikke er kendt.

Total knæarthroplastik (TKA) har vist sig at være en vellykket kirurgisk behandling af knæled, der er ramt af slidgigt. I øjeblikket i USA udføres mere end 400.000 TKA'er hvert år med rapporterede succesrater, der spænder fra 85% til 90% (American Academy). I en aldrende befolkning forventes antallet af årlige TKA-procedurer at nå op på 3,48 millioner i år 2030 (3).

TKA er forbundet med betydelige postoperative smerter, som, hvis de ikke lindres, kan resultere i forlænget hospitalsophold, manglende evne til at deltage i rehabiliteringsprogrammer, dårlige resultater og større brug af sundhedsressourcer. Peroperativ pregabalin forbedrer postoperative resultater efter TKA (4). Denne undersøgelse undersøger virkningen af ​​pregabalin administreret perioperativt for TKA på smerterelaterede neurotransmitterkoncentrationer, intratekalt smertestillende forbrug og bevægelsesområde (ROM). Pregabalins virkning på neurotransmitterkoncentrationer kan identificere veje, hvorved α2δ-binding af pregabalin reducerer postoperativ smerte.

Mål:

Primært endepunkt: Mål virkningen af ​​pregabalin på spinale neurotransmittere efter TKA Sekundært endepunkt: Korrelér ændringer i spinale neurotransmittere med pregabalin til forbedringer i patientresultater efter TKA (f.eks. ROM).

Andre endepunkter: Foreslå spinale anatomiske virkningssteder for oral pregabalin i forbindelse med neurotransmittermodulation og smerte.

Metoder:

Patientudvælgelse Efter godkendelse af Institutional Review Board fra Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA, vil 48 patienter, der er planlagt til at gennemgå elektiv primær TKA af en enkelt ortopædkirurg, blive kontaktet og vurderet for undersøgelsesberettigelse med en screeningssygehistorie.

En undersøgelsessamtykkeformular vil blive sendt til patienter, der har accepteret at deltage i den kliniske undersøgelse. Efter at have opnået samtykke vil patienten blive tildelt et undersøgelsesnummer, og undersøgelseslægemidlet udleveres til hver deltager. Ved hjælp af en tabel med tilfældige tal vil patienter blive allokeret til en af ​​tre grupper uden stratificering efter demografiske karakteristika:

Gruppe 1 (n=16, multi-dosis pregabalin): patienter får pregabalin 150 mg oralt 1 time før operationen og gentager derefter 150 mg doser 12 og 24 timer efter initial dosis.

Gruppe 2 (n=16, enkeltdosis pregabalin): patienter får pregabalin 150 mg oralt 1 time før operationen, og derefter placebo doser 12 og 24 timer efter den indledende dosis.

Gruppe 3 (n=16, placebo): patienter får matchende placebo på de samme 3 tidspunkter som gruppe 1 og 2.

12 timers doseringsintervallet var baseret på vores farmakokinetiske undersøgelse, der viste, at efter en 300 mg oral pregabalin-dosis, når cerebrospinalvæske (CSF) pregabalin-koncentrationen sit højeste efter 8 timer eller senere (5). Indgivelse af undersøgelseslægemiddel på operationsdagen blev tidsbestemt til at gå forud for kirurgisk incision med 60 +/- 30 minutter.

Lægerne og sygeplejerskerne, der håndterer patienten under operationen og i opvågningsrummet, personalet involveret i postoperativ smertevurdering og håndtering af den intratekale infusion, og undersøgelsespatienterne vil blive blindet for gruppeopgaver. Behandlingstildelingskoder vil ikke være tilgængelige for efterforskerne, før alle patienter har gennemført undersøgelsen. En global smertescore ved brug af den visuelle analoge skala (VAS) med 0 svarende til "ingen smerte" og 10 til "den værst tænkelige smerte" for patienten vil blive opnået før operationen. På operationsstuen vil patienterne blive bedøvet med midazolam (0,05 mg/kg titreret til effekt) og et intrathekalt kateter placeret i siddende stilling på L3-4 eller L4-5 vertebralt niveau for at levere spinalbedøvelse med bupivacain 0,5 %. (7,5 mg) og fentanyl 25 mcg. Forsøgspersonerne vil blive holdt ved normothermi på operationsstuen. Et sensorisk analgetisk niveau på T10 vil blive opnået før påbegyndelse af operationen. Ved afslutning af operationen vil en intratekal infusion af fentanyl 0,5 mcg/ml og bupivacain 0,1 mg/ml blive påbegyndt ved brug af en kontinuerlig basal infusion med overlejrede patientkontrollerede intratekale analgesi (PCIA) bolusdoser. Initial infusionshastigheder vil være 4 ml/time basal intrathekal infusion plus PCIA på 1 ml q 12 min. med en 4-timers lockout på 40 ml. Patienterne vil før operation blive instrueret i at bruge PCIA-tilstand efter eget skøn for at opretholde VAS-smertescore <4, efter en tidligere anvendt protokol (6). En standardiseret kirurgisk teknik vil blive brugt i alle fag.

Det intratekale kateter efterlades på plads i 32 timer postoperativt for at give analgesi, og lumbal CSF (0,5 ml) vil blive trukket tilbage (0,5 ml) 2, 4, 8, 12, 24 og 32 timer efter den indledende orale dosis. CSF vil blive frosset ved -80 Celsius (C) til efterfølgende analyse af neurotransmitterniveauer. Selvom CSF-pregabalin ikke når sin maksimale koncentration før mindst 8 timer efter en oral dosis, er tidligere tidspunkter vigtige, fordi:

1. Selv 2 timer efter dosis er CSF-pregabalinkoncentrationen allerede 29 % af topværdien og kan forårsage ændringer i neurotransmitterniveauer sammenlignet med placebo.
2. CSF-inflammatoriske mediatorer, såsom Interleukin-6 (IL-6), stiger så tidligt som 3 timer efter operationens start efter total hoftearthroplastik (7), og det kan derfor forventes, at neurotransmitterniveauer også vil vise tidlige ændringer pga. TKA operation alene. Enhver karakterisering af pregabalins virkninger på neurotransmittere efter operation skal også måle disse tidlige ændringer i neurotransmitterniveauer, da senere tidspunkter (f.eks. 24 h) er ikke uafhængige af begivenheder, der er indtruffet tidligere.

Uønskede hændelser:

Eventuelle uønskede hændelser vil blive noteret og rapporteret.