Effekt av oral pregabalin på spinale nevrotransmittere hos pasienter som gjennomgår kneprotese

Gabapentin og den relaterte mer potente forbindelsen pregabalin har vist seg å redusere postoperativ smerte i dyremodeller (1). Pregabalin gitt før og etter operasjon reduserte opioidbruk etter spinalfusjonsoperasjon (2). Studier har identifisert alfa 2 delta-hjelpeunderenheten av spenningsstyrte kalsiumkanaler som det molekylære målet for pregabalin (og gabapentin), selv om det spesifikke ryggradsvirkningsstedet (presynaptisk, postsynaptisk) ikke er kjent.

Total kneartroplastikk (TKA) har vist seg å være en vellykket kirurgisk behandling av kneledd påvirket av slitasjegikt. For tiden i USA utføres mer enn 400 000 TKAer hvert år med rapporterte suksessrater som varierer fra 85 % til 90 % (American Academy). I en aldrende befolkning forventes antallet årlige TKA-prosedyrer å nå 3,48 millioner innen år 2030 (3).

TKA er assosiert med betydelige postoperative smerter som, hvis de ikke lindres, kan føre til forlenget sykehusopphold, manglende evne til å delta i rehabiliteringsprogrammer, dårlige resultater og større bruk av helsevesenets ressurser. Peroperativ pregabalin forbedrer postoperative utfall etter TKA (4). Denne studien undersøker effekten av pregabalin administrert perioperativt for TKA på smerterelaterte nevrotransmitterkonsentrasjoner, intratekalt smertestillende forbruk og bevegelsesområde (ROM). Pregabalineffekter på nevrotransmitterkonsentrasjoner kan identifisere veier der α2δ-binding av pregabalin reduserer postoperativ smerte.

Mål:

Primært endepunkt: Mål effekten av pregabalin på spinale nevrotransmittere etter TKA Sekundært endepunkt: Korreler endringer i spinale nevrotransmittere med pregabalin til forbedringer i pasientresultater etter TKA (f.eks. ROM).

Andre endepunkter: Foreslå spinale anatomiske virkningssteder for oral pregabalin i forhold til nevrotransmittermodulasjon og smerte.

Metoder:

Pasientutvelgelse Etter godkjenning av Institutional Review Board ved Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA, vil 48 pasienter som er planlagt å gjennomgå elektiv primær TKA av en enkelt ortopedisk kirurg, bli kontaktet og vurdert for studiekvalifisering med en sykehistorie for screening.

Et studiesamtykkeskjema vil bli sendt til pasienter som godtok å delta i den kliniske studien. Etter å ha innhentet samtykke vil pasienten bli tildelt et studienummer og studiemedikamentet utlevert til hver deltaker. Ved hjelp av en tilfeldig talltabell vil pasienter bli allokert til en av tre grupper, uten stratifisering etter demografiske egenskaper:

Gruppe 1 (n=16, multi-dose pregabalin): pasienter får pregabalin 150 mg oralt 1 time før operasjonen og deretter gjenta 150 mg doser 12 og 24 timer etter initial dose.

Gruppe 2 (n=16, enkeltdose pregabalin): pasienter får pregabalin 150 mg oralt 1 time før operasjonen, og deretter placebodoser 12 og 24 timer etter startdosen.

Gruppe 3 (n=16, placebo): pasienter får matchende placebo på de samme 3 tidspunktene som gruppe 1 og 2.

Doseringsintervallet på 12 timer var basert på vår farmakokinetiske studie som viste at etter en oral pregabalindose på 300 mg, når konsentrasjonen av pregabalin i cerebrospinalvæske (CSF) sin topp etter 8 timer eller senere (5). Administrering av studiemedikamenter på operasjonsdagen ble tidsbestemt til å gå før kirurgisk snitt med 60 +/- 30 minutter.

Legene og sykepleierne som behandler pasienten under operasjonen og på utvinningsrommet, personellet som er involvert i postoperativ smertevurdering og behandling av den intratekale infusjonen, og studiepasientene vil bli blindet for gruppeoppgaver. Koder for behandlingstildeling vil ikke være tilgjengelig for etterforskerne før alle pasienter har fullført studien. En global smertescore ved bruk av den visuelle analoge skalaen (VAS) med 0 som tilsvarer "ingen smerte" og 10 til "den verst tenkelige smerten" for pasienten vil bli oppnådd før operasjonen. På operasjonsstuen vil pasientene bli bedøvet med midazolam (0,05 mg/kg titrert til effekt) og et intratekalt kateter plassert i sittende stilling, på L3-4 eller L4-5 vertebralt nivå for å gi spinalbedøvelse med bupivakain 0,5 %, (7,5 mg) og fentanyl 25 mcg. Forsøkspersonene vil bli holdt ved normotermi på operasjonsstuen. Et sensorisk smertestillende nivå på T10 vil bli oppnådd før oppstart av operasjonen. Ved fullføring av operasjonen vil en intratekal infusjon av fentanyl 0,5 mcg/ml og bupivakain 0,1 mg/ml bli initiert ved bruk av en kontinuerlig basal infusjon med overlagrede pasientkontrollerte intratekale analgesi (PCIA) bolusdoser. Initial infusjonshastigheter vil være 4 ml/t basal intratekal infusjon pluss PCIA på 1 ml q 12 min med en 4-timers lockout på 40 ml. Pasientene vil før operasjon bli instruert om å bruke PCIA-modus etter eget skjønn for å opprettholde VAS-smerteskåren <4, etter en tidligere anvendt protokoll (6). En standardisert operasjonsteknikk vil bli brukt i alle fag.

Det intratekale kateteret vil bli liggende på plass i 32 timer postoperativt for å gi analgesi, og lumbal CSF (0,5 ml) vil bli trukket ut (0,5 ml) 2, 4, 8, 12, 24 og 32 timer etter den første orale dosen. CSF vil bli frosset ved -80 Celsius (C) for påfølgende analyse av nevrotransmitternivåer. Selv om CSF-pregabalin ikke når sin høyeste konsentrasjon før minst 8 timer etter en oral dose, er tidligere tidspunkter viktige fordi:

1. Selv 2 timer etter dose er CSF-pregabalinkonsentrasjonen allerede 29 % av toppverdien, og kan forårsake endringer i nevrotransmitternivåer sammenlignet med placebo.
2. CSF-inflammatoriske mediatorer, som Interleukin-6 (IL-6), øker så tidlig som 3 timer etter operasjonsstart etter total hofteprotese (7), og det kan derfor forventes at nevrotransmitternivåer også vil vise tidlige endringer pga. TKA-operasjon alene. Enhver karakterisering av pregabalin-effekter på nevrotransmittere etter operasjon må også måle disse tidlige endringene i nevrotransmitternivåer, siden senere tidspunkter (f.eks. 24 h) er ikke uavhengige av tidligere hendelser.

Uønskede hendelser:

Eventuelle uønskede hendelser vil bli notert og rapportert.