Effetto del pregabalin orale sui neurotrasmettitori spinali nei pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio

Il gabapentin e il relativo composto più potente pregabalin hanno dimostrato di ridurre il dolore postoperatorio nei modelli animali (1). Pregabalin somministrato prima e dopo l'intervento chirurgico ha ridotto l'uso di oppioidi dopo l'intervento chirurgico di fusione spinale (2). Gli studi hanno identificato la subunità ausiliaria alfa 2 delta dei canali del calcio voltaggio-dipendenti come bersaglio molecolare del pregabalin (e del gabapentin), sebbene il sito d'azione spinale specifico (presinaptico, postsinaptico) non sia noto.

L'artroplastica totale del ginocchio (TKA) si è dimostrata un trattamento chirurgico di successo delle articolazioni del ginocchio affette da osteoartrosi. Attualmente negli Stati Uniti vengono eseguiti più di 400.000 TKA ogni anno con percentuali di successo riportate che vanno dall'85% al ​​90% (American Academy). In una popolazione che invecchia, si prevede che il numero di procedure annuali di TKA raggiungerà i 3,48 milioni entro il 2030 (3).

La PTG è associata a un notevole dolore postoperatorio che, se non alleviato, può comportare una degenza ospedaliera prolungata, incapacità di partecipare a programmi di riabilitazione, scarsi risultati e un maggiore utilizzo delle risorse sanitarie. Il pregabalin perioperatorio migliora gli esiti postoperatori dopo PTG (4). Questo studio esamina l'effetto del pregabalin somministrato in fase perioperatoria per TKA sulle concentrazioni di neurotrasmettitori correlati al dolore, sul consumo di analgesici intratecale e sul range di movimento (ROM). Gli effetti del pregabalin sulle concentrazioni dei neurotrasmettitori possono identificare i percorsi attraverso i quali il legame α2δ del pregabalin riduce il dolore postoperatorio.

Obiettivi:

Endpoint primario: misurare l'effetto di pregabalin sui neurotrasmettitori spinali dopo PTG Endpoint secondario: correlare i cambiamenti nei neurotrasmettitori spinali con pregabalin ai miglioramenti negli esiti dei pazienti dopo PTG (ad es. ROM).

Altri endpoint: suggerire siti anatomici spinali di azione del pregabalin orale in relazione alla modulazione dei neurotrasmettitori e al dolore.

Metodi:

Selezione dei pazienti Dopo l'approvazione dell'Institutional Review Board del Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA, 48 pazienti programmati per essere sottoposti a PTG primaria elettiva da un singolo chirurgo ortopedico saranno contattati e valutati per l'idoneità allo studio con una storia medica di screening.

Un modulo di consenso allo studio verrà inviato ai pazienti che hanno accettato di partecipare allo studio clinico. Dopo aver ottenuto il consenso, al paziente verrà assegnato un numero di studio e il farmaco oggetto dello studio sarà dispensato a ciascun partecipante. Utilizzando una tabella di numeri casuali, i pazienti verranno assegnati a uno dei tre gruppi, senza stratificazione per caratteristiche demografiche:

Gruppo 1 (n=16, pregabalin multidose): i pazienti ricevono pregabalin 150 mg per via orale 1 ora prima dell'intervento chirurgico e poi ripetono le dosi di 150 mg a 12 e 24 ore dopo la dose iniziale.

Gruppo 2 (n=16, singola dose di pregabalin): i pazienti ricevono pregabalin 150 mg per via orale 1 ora prima dell'intervento, e poi dosi di placebo a 12 e 24 ore dopo la dose iniziale.

Gruppo 3 (n=16, placebo): i pazienti ricevono il placebo corrispondente negli stessi 3 punti temporali dei gruppi 1 e 2.

L'intervallo di somministrazione di 12 ore si è basato sul nostro studio di farmacocinetica che mostra che dopo una dose orale di 300 mg di pregabalin, la concentrazione di pregabalin nel liquido cerebrospinale (CSF) raggiunge il suo picco a 8 ore o più tardi (5). La somministrazione del farmaco in studio il giorno dell'intervento è stata programmata per precedere l'incisione chirurgica di 60 +/- 30 minuti.

I medici e gli infermieri che gestiscono il paziente durante l'intervento chirurgico e nella sala di risveglio, il personale coinvolto nella valutazione del dolore postoperatorio e nella gestione dell'infusione intratecale e i pazienti dello studio saranno all'oscuro degli incarichi di gruppo. I codici di assegnazione del trattamento non saranno disponibili per gli investigatori fino a quando tutti i pazienti non avranno completato lo studio. Prima dell'intervento chirurgico verrà ottenuto un punteggio globale del dolore utilizzando la scala analogica visiva (VAS) con 0 corrispondente a "nessun dolore" e 10 a "il peggior dolore immaginabile" per il paziente. In sala operatoria, i pazienti saranno sedati con midazolam (0,05 mg/kg titolato all'effetto) e un catetere intratecale posto in posizione seduta, a livello vertebrale L3-4 o L4-5 per somministrare l'anestesia spinale con bupivacaina 0,5%, (7,5 mg) e fentanil 25 mcg. I soggetti saranno mantenuti in normotermia in sala operatoria. Un livello di analgesia sensoriale di T10 sarà ottenuto prima dell'inizio dell'intervento chirurgico. Al termine dell'intervento chirurgico verrà iniziata un'infusione intratecale di fentanil 0,5 mcg/ml e bupivacaina 0,1 mg/ml utilizzando un'infusione basale continua con dosi in bolo di analgesia intratecale controllata dal paziente (PCIA) sovrapposte. Le velocità di infusione iniziali saranno di 4 ml/h di infusione intratecale basale più PCIA di 1 ml ogni 12 min con un blocco di 4 ore di 40 ml. I pazienti verranno istruiti prima dell'intervento chirurgico per utilizzare la modalità PCIA a loro discrezione per mantenere il punteggio del dolore VAS <4, seguendo un protocollo precedentemente applicato (6). In tutti i soggetti verrà utilizzata una tecnica chirurgica standardizzata.

Il catetere intratecale verrà lasciato in sede per 32 ore dopo l'intervento per fornire analgesia e il CSF lombare (0,5 ml) verrà prelevato (0,5 ml) a 2, 4, 8, 12, 24 e 32 ore dopo la dose orale iniziale. Il CSF sarà congelato a -80 gradi centigradi (C) per il successivo dosaggio dei livelli di neurotrasmettitore. Anche se pregabalin CSF non raggiunge la sua concentrazione di picco fino ad almeno 8 ore dopo una dose orale, i punti temporali precedenti sono importanti perché:

1. Anche a 2 ore dalla somministrazione la concentrazione di pregabalin nel liquido cerebrospinale è già pari al 29% del valore di picco e può causare cambiamenti nei livelli dei neurotrasmettitori rispetto al placebo.
2. I mediatori dell'infiammazione del liquido cerebrospinale, come l'interleuchina-6 (IL-6), aumentano già 3 ore dopo l'inizio dell'intervento chirurgico dopo l'artroplastica totale dell'anca (7), e quindi ci si può aspettare che anche i livelli dei neurotrasmettitori mostrino cambiamenti precoci dovuti al Chirurgia TKA da sola. Qualsiasi caratterizzazione degli effetti del pregabalin sui neurotrasmettitori dopo l'intervento chirurgico deve misurare anche questi cambiamenti precoci nei livelli dei neurotrasmettitori, poiché i punti temporali successivi (ad es. 24 h) non sono indipendenti da eventi che si sono verificati in precedenza.

Eventi avversi:

Eventuali eventi avversi saranno annotati e segnalati.