Efeito da pregabalina oral nos neurotransmissores da coluna vertebral em pacientes submetidos à artroplastia do joelho

A gabapentina e o composto mais potente relacionado, a pregabalina, mostraram reduzir a dor pós-operatória em modelos animais (1). A pregabalina administrada antes e depois da cirurgia reduziu o uso de opioides após a cirurgia de fusão espinhal (2). Estudos identificaram a subunidade auxiliar alfa 2 delta dos canais de cálcio dependentes de voltagem como o alvo molecular da pregabalina (e da gabapentina), embora o local específico de ação da coluna vertebral (pré-sináptico, pós-sináptico) não seja conhecido.

A artroplastia total do joelho (ATJ) provou ser um tratamento cirúrgico bem-sucedido das articulações do joelho afetadas pela osteoartrite. Atualmente nos Estados Unidos, mais de 400.000 ATJs são realizadas todos os anos, com taxas de sucesso relatadas variando de 85% a 90% (American Academy). Em uma população envelhecida, espera-se que o número de procedimentos anuais de ATJ chegue a 3,48 milhões até o ano de 2030 (3).

A ATJ está associada a dor pós-operatória considerável que, se não for aliviada, pode resultar em internação hospitalar prolongada, incapacidade de participar de programas de reabilitação, resultados ruins e maior uso de recursos de saúde. A pregabalina perioperatória melhora os resultados pós-operatórios após ATJ (4). Este estudo examina o efeito da pregabalina administrada no perioperatório para ATJ nas concentrações de neurotransmissores relacionados à dor, consumo de analgésico intratecal e amplitude de movimento (ADM). Os efeitos da pregabalina nas concentrações de neurotransmissores podem identificar vias pelas quais a ligação α2δ pela pregabalina reduz a dor pós-operatória.

Objetivos.

Ponto final primário: Medir o efeito da pregabalina nos neurotransmissores espinhais após ATJ Ponto final secundário: Correlacionar alterações nos neurotransmissores espinhais com pregabalina a melhorias nos resultados do paciente após ATJ (por exemplo, ROM).

Outros pontos finais: Sugerir locais anatômicos de ação da pregabalina oral relacionados à modulação do neurotransmissor e à dor.

Métodos:

Seleção de pacientes Após a aprovação do Conselho de Revisão Institucional do Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, EUA, 48 pacientes programados para serem submetidos a ATJ primária eletiva por um único cirurgião ortopédico serão contatados e avaliados para elegibilidade do estudo com um histórico médico de triagem.

Um formulário de consentimento do estudo será enviado aos pacientes que concordaram em participar do estudo clínico. Após obter o consentimento, o paciente receberá um número de estudo e o medicamento do estudo será dispensado a cada participante. Usando uma tabela de números aleatórios, os pacientes serão alocados em um dos três grupos, sem estratificação por características demográficas:

Grupo 1 (n=16, pregabalina multidose): pacientes recebem pregabalina 150 mg por via oral 1 hora antes da cirurgia e repetem doses de 150 mg 12 e 24 horas após a dose inicial.

Grupo 2 (n=16, dose única de pregabalina): os pacientes recebem pregabalina 150 mg por via oral 1 hora antes da cirurgia e, em seguida, doses de placebo 12 e 24 horas após a dose inicial.

Grupo 3 (n=16, placebo): os pacientes recebem placebo correspondente nos mesmos 3 pontos de tempo dos Grupos 1 e 2.

O intervalo de dosagem de 12 horas foi baseado em nosso estudo farmacocinético mostrando que após uma dose oral de pregabalina de 300 mg, a concentração de pregabalina no líquido cefalorraquidiano (LCR) atinge seu pico em 8 horas ou mais tarde (5). A administração do medicamento do estudo no dia da cirurgia foi programada para preceder a incisão cirúrgica em 60 +/- 30 minutos.

Os médicos e enfermeiros que cuidam do paciente durante a cirurgia e na sala de recuperação, o pessoal envolvido com a avaliação da dor pós-operatória e o gerenciamento da infusão intratecal e os pacientes do estudo serão cegos para as atribuições do grupo. Os códigos de atribuição de tratamento não estarão disponíveis para os investigadores até que todos os pacientes tenham concluído o estudo. Um escore global de dor usando a escala visual analógica (VAS) com 0 correspondendo a "sem dor" e 10 a "a pior dor imaginável" para o paciente será obtido antes da cirurgia. Na sala de cirurgia, os pacientes serão sedados com midazolam (0,05 mg/kg titulado até o efeito) e um cateter intratecal colocado na posição sentada, no nível vertebral L3-4 ou L4-5 para administrar raquianestesia com bupivacaína 0,5%, (7,5 mg) e fentanil 25mcg. Os indivíduos serão mantidos em normotermia na sala de cirurgia. Um nível analgésico sensorial de T10 será obtido antes do início da cirurgia. Após a conclusão da cirurgia, uma infusão intratecal de fentanil 0,5 mcg/ml e bupivacaína 0,1 mg/ml será iniciada usando uma infusão basal contínua com doses em bolus sobrepostas de analgesia intratecal controlada pelo paciente (PCIA). As taxas de infusão iniciais serão de 4 ml/h de infusão intratecal basal mais PCIA de 1 ml a cada 12 minutos com bloqueio de 4 horas de 40 ml. Os pacientes serão instruídos antes da cirurgia a usar o modo PCIA a seu critério para manter o escore VAS de dor <4, seguindo um protocolo previamente aplicado (6). Uma técnica cirúrgica padronizada será usada em todos os indivíduos.

O cateter intratecal será deixado no local por 32 h no pós-operatório para fornecer analgesia, e LCR lombar (0,5 ml) será retirado (0,5 ml) em 2, 4, 8, 12, 24 e 32 h após a dose oral inicial. O LCR será congelado a -80 graus centígrados (C) para análise subsequente dos níveis de neurotransmissores. Embora a pregabalina no LCR não atinja seu pico de concentração até pelo menos 8 h após uma dose oral, os pontos de tempo anteriores são importantes porque:

1. Mesmo 2 h após a dose, a concentração de pregabalina no LCR já está em 29% do valor de pico, podendo causar alterações nos níveis de neurotransmissores, em comparação ao placebo.
2. Os mediadores inflamatórios do LCR, como a Interleucina-6 (IL-6), aumentam já 3 h após o início da cirurgia após a artroplastia total do quadril (7) e, portanto, pode-se esperar que os níveis de neurotransmissores também apresentem alterações precoces devido à Cirurgia de ATJ isolada. Qualquer caracterização dos efeitos da pregabalina nos neurotransmissores após a cirurgia também precisa medir essas alterações precoces nos níveis de neurotransmissores, uma vez que pontos de tempo posteriores (por exemplo, 24 h) não são independentes de eventos ocorridos anteriormente.

Eventos adversos:

Quaisquer eventos adversos serão anotados e relatados.