Effet de la prégabaline orale sur les neurotransmetteurs spinaux chez les patients subissant une arthroplastie du genou

Il a été démontré que la gabapentine et la prégabaline, un composé plus puissant apparenté, réduisent la douleur postopératoire dans des modèles animaux (1). La prégabaline administrée avant et après la chirurgie a réduit l'utilisation d'opioïdes après une chirurgie de fusion vertébrale (2). Des études ont identifié la sous-unité auxiliaire alpha 2 delta des canaux calciques voltage-dépendants comme cible moléculaire de la prégabaline (et de la gabapentine), bien que le site d'action spécifique de la colonne vertébrale (présynaptique, postsynaptique) ne soit pas connu.

L'arthroplastie totale du genou (PTG) s'est avérée être un traitement chirurgical efficace des articulations du genou touchées par l'arthrose. Actuellement aux États-Unis, plus de 400 000 PTG sont pratiquées chaque année avec des taux de réussite rapportés allant de 85 % à 90 % (American Academy). Dans une population vieillissante, le nombre de procédures annuelles de PTG devrait atteindre 3,48 millions d'ici 2030 (3).

La PTG est associée à une douleur postopératoire considérable qui, si elle n'est pas soulagée, peut entraîner un séjour prolongé à l'hôpital, une incapacité à participer à des programmes de réadaptation, de mauvais résultats et une plus grande utilisation des ressources de soins de santé. La prégabaline périopératoire améliore les résultats postopératoires après PTG (4). Cette étude examine l'effet de la prégabaline administrée en périopératoire pour la PTG sur les concentrations de neurotransmetteurs liés à la douleur, la consommation intrathécale d'analgésiques et l'amplitude des mouvements (ROM). Les effets de la prégabaline sur les concentrations de neurotransmetteurs peuvent identifier les voies par lesquelles la liaison α2δ par la prégabaline réduit la douleur postopératoire.

Objectifs:

Critère d'évaluation principal : Mesurer l'effet de la prégabaline sur les neurotransmetteurs rachidiens après PTG Critère d'évaluation secondaire : Corréler les modifications des neurotransmetteurs rachidiens avec la prégabaline à l'amélioration des résultats pour les patients après PTG (par ex. ROM).

Autres critères d'évaluation : Suggérer les sites d'action anatomiques de la colonne vertébrale de la prégabaline orale en ce qui concerne la modulation des neurotransmetteurs et la douleur.

Méthodes :

Sélection des patients Après approbation de l'Institutional Review Board du Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, États-Unis, 48 ​​patients devant subir une PTG primaire élective par un seul chirurgien orthopédique seront contactés et évalués pour l'éligibilité à l'étude avec un historique médical de dépistage.

Un formulaire de consentement à l'étude sera envoyé aux patients ayant accepté de participer à l'étude clinique. Après avoir obtenu son consentement, le patient se verra attribuer un numéro d'étude et le médicament à l'étude sera distribué à chaque participant. À l'aide d'un tableau de nombres aléatoires, les patients seront répartis dans l'un des trois groupes, sans stratification par caractéristiques démographiques :

Groupe 1 (n = 16, prégabaline multidose) : les patients reçoivent 150 mg de prégabaline par voie orale 1 heure avant l'intervention, puis répètent les doses de 150 mg 12 et 24 heures après la dose initiale.

Groupe 2 (n = 16, dose unique de prégabaline) : les patients reçoivent 150 mg de prégabaline par voie orale 1 heure avant l'intervention chirurgicale, puis des doses de placebo 12 et 24 heures après la dose initiale.

Groupe 3 (n = 16, placebo) : les patients reçoivent le placebo correspondant aux 3 mêmes moments que les groupes 1 et 2.

L'intervalle de dosage de 12 heures était basé sur notre étude pharmacocinétique montrant qu'après une dose orale de 300 mg de prégabaline, la concentration de prégabaline dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) atteint son maximum à 8 h ou plus tard (5). L'administration du médicament à l'étude le jour de la chirurgie a été programmée pour précéder l'incision chirurgicale de 60 ± 30 minutes.

Les médecins et les infirmières qui gèrent le patient pendant la chirurgie et dans la salle de réveil, le personnel impliqué dans l'évaluation de la douleur postopératoire et la gestion de la perfusion intrathécale, et les patients de l'étude seront aveuglés aux affectations de groupe. Les codes d'attribution de traitement ne seront pas disponibles pour les investigateurs tant que tous les patients n'auront pas terminé l'étude. Un score global de douleur sur l'échelle visuelle analogique (EVA) avec 0 correspondant à "pas de douleur" et 10 à "la pire douleur imaginable" pour le patient sera obtenu avant l'intervention. Au bloc opératoire, les patients seront sédatés avec du midazolam (0,05 mg/kg titré à effet) et un cathéter intrathécal placé en position assise, au niveau vertébral L3-4 ou L4-5 pour délivrer une rachianesthésie à la bupivacaïne 0,5%, (7,5 mg) et fentanyl 25 mcg. Les sujets seront maintenus en normothermie dans la salle d'opération. Un niveau d'analgésie sensorielle de T10 sera obtenu avant le début de la chirurgie. À la fin de la chirurgie, une perfusion intrathécale de fentanyl 0,5 mcg/ml et de bupivacaïne 0,1 mg/ml sera initiée en utilisant une perfusion basale continue avec des doses de bolus d'analgésie intrathécale contrôlées par le patient (PCIA) superposées. Les débits de perfusion initiaux seront de 4 ml/h en perfusion intrathécale basale plus une PCIA de 1 ml q 12 min avec un blocage de 4 heures de 40 ml. Les patients seront informés avant la chirurgie d'utiliser le mode PCIA à leur discrétion pour maintenir le score de douleur VAS <4, en suivant un protocole précédemment appliqué (6). Une technique chirurgicale standardisée sera utilisée dans tous les sujets.

Le cathéter intrathécal sera laissé en place pendant 32 h après l'opération pour fournir une analgésie, et le LCR lombaire (0,5 ml) sera retiré (0,5 ml) à 2, 4, 8, 12, 24 et 32 ​​h après la dose orale initiale. Le LCR sera congelé à -80 Centigrade (C) pour un dosage ultérieur des niveaux de neurotransmetteurs. Même si la prégabaline dans le LCR n'atteint sa concentration maximale qu'au moins 8 heures après une dose orale, des points de temps plus précoces sont importants car :

1. Même 2 h après l'administration de la dose, la concentration de prégabaline dans le LCR est déjà de 29 % de la valeur maximale et peut entraîner des modifications des taux de neurotransmetteurs par rapport au placebo.
2. Les médiateurs inflammatoires du LCR, tels que l'interleukine-6 ​​(IL-6), augmentent dès 3 h après le début de la chirurgie après une arthroplastie totale de la hanche (7), et on peut donc s'attendre à ce que les niveaux de neurotransmetteurs montrent également des changements précoces dus à la Chirurgie PTG seule. Toute caractérisation des effets de la prégabaline sur les neurotransmetteurs après une intervention chirurgicale doit également mesurer ces changements précoces des niveaux de neurotransmetteurs, car des points de temps ultérieurs (par ex. 24 h) ne sont pas indépendants d'événements antérieurs.

Événements indésirables :

Tout événement indésirable sera noté et signalé.