Účinek perorálního pregabalinu na spinální neurotransmitery u pacientů podstupujících náhradu kolenního kloubu

Gabapentin a související účinnější sloučenina pregabalin prokazatelně snižují pooperační bolest na zvířecích modelech (1). Pregabalin podávaný před a po operaci snižoval spotřebu opioidů po operaci spinální fúze (2). Studie identifikovaly alpha 2 delta pomocnou podjednotku napěťově řízených kalciových kanálů jako molekulární cíl pregabalinu (a gabapentinu), ačkoliv není známo specifické míšní místo působení (presynaptické, postsynaptické).

Totální endoprotéza kolenního kloubu (TKA) se ukázala jako úspěšná chirurgická léčba kolenních kloubů postižených osteoartrózou. V současné době se ve Spojených státech každoročně provádí více než 400 000 TKA s hlášenou úspěšností v rozmezí od 85 % do 90 % (Americká akademie). Ve stárnoucí populaci se očekává, že počet ročních procedur TKA dosáhne do roku 2030 3,48 milionu (3).

TKA je spojena se značnou pooperační bolestí, která, pokud se nezmírní, může mít za následek prodloužený pobyt v nemocnici, nemožnost účastnit se rehabilitačních programů, špatné výsledky a větší využití zdrojů zdravotní péče. Perioperační pregabalin zlepšuje pooperační výsledky po TKA (4). Tato studie zkoumá účinek pregabalinu podávaného peroperačně pro TKA na koncentrace neurotransmiterů souvisejících s bolestí, intratekální spotřebu analgetik a rozsah pohybu (ROM). Účinky pregabalinu na koncentrace neurotransmiterů mohou identifikovat cesty, kterými vazba α2δ pregabalinem snižuje pooperační bolest.

Cíle:

Primární cílový bod: Změřte účinek pregabalinu na spinální neurotransmitery po TKA Sekundární cíl: Korelujte změny v spinálních neurotransmiterech s pregabalinem se zlepšením výsledků pacientů po TKA (např. ROM).

Další koncové body: Navrhněte spinální anatomická místa působení perorálního pregabalinu, pokud jde o modulaci neurotransmiterů a bolest.

Metody:

Výběr pacientů Po schválení Institutional Review Board of Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA, bude kontaktováno 48 pacientů, kteří mají podstoupit elektivní primární TKA jediným ortopedem, a bude posouzena způsobilost ke studiu s anamnézou screeningu.

Pacientům, kteří souhlasili s účastí v klinické studii, bude zaslán formulář souhlasu se studií. Po získání souhlasu bude pacientovi přiděleno číslo studie a každému účastníkovi bude vydán studovaný lék. Pomocí tabulky náhodných čísel budou pacienti rozděleni do jedné ze tří skupin, bez stratifikace podle demografických charakteristik:

Skupina 1 (n=16, vícedávkový pregabalin): pacienti dostávají pregabalin 150 mg perorálně 1 hodinu před operací a poté opakují dávky 150 mg 12 a 24 hodin po úvodní dávce.

Skupina 2 (n=16, jednorázová dávka pregabalinu): pacienti dostávají pregabalin 150 mg perorálně 1 hodinu před operací a poté dávky placeba 12 a 24 hodin po úvodní dávce.

Skupina 3 (n=16, placebo): pacienti dostávali odpovídající placebo ve stejných 3 časových bodech jako skupiny 1 a 2.

12hodinový dávkovací interval byl založen na naší farmakokinetické studii, která ukázala, že po 300 mg perorální dávce pregabalinu dosáhne koncentrace pregabalinu v mozkomíšním moku (CSF) svého vrcholu za 8 hodin nebo později (5). Podávání studovaného léku v den operace bylo načasováno tak, aby předcházelo chirurgické incizi o 60 +/- 30 minut.

Lékaři a sestry spravující pacienta během chirurgického zákroku a na zotavovací místnosti, personál zapojený do hodnocení pooperační bolesti a řízení intratekální infuze a studovaní pacienti budou zaslepeni vůči skupinovým přiřazením. Kódy přiřazení léčby nebudou zkoušejícím k dispozici, dokud všichni pacienti nedokončí studii. Před operací bude získáno celkové skóre bolesti pomocí vizuální analogové škály (VAS), kde 0 odpovídá „žádné bolesti“ a 10 „nejhorší představitelné bolesti“ pro pacienta. Na operačním sále budou pacienti sedováni midazolamem (0,05 mg/kg titrováno podle účinku) a intratekálním katétrem umístěným v sedě na úrovni obratle L3-4 nebo L4-5 k dodání spinální anestezie bupivakainem 0,5 %, (7,5 mg) a fentanyl 25 mcg. Subjekty budou udržovány v normotermii na operačním sále. Senzorická analgetická hladina T10 bude získána před zahájením operace. Po dokončení operace bude zahájena intratekální infuze fentanylu 0,5 mcg/ml a bupivakainu 0,1 mg/ml pomocí kontinuální bazální infuze se superponovanými bolusovými dávkami pacientem kontrolované intratekální analgezie (PCIA). Počáteční rychlosti infuze budou 4 ml/h bazální intratekální infuze plus PCIA 1 ml q 12 min se 4hodinovým blokováním 40 ml. Pacienti budou před operací instruováni, aby podle svého uvážení použili režim PCIA k udržení skóre bolesti VAS <4, podle dříve použitého protokolu (6). U všech subjektů bude použita standardizovaná operační technika.

Intratekální katétr bude ponechán na místě po dobu 32 hodin po operaci, aby poskytl analgezii, a lumbální CSF (0,5 ml) bude odebrán (0,5 ml) 2, 4, 8, 12, 24 a 32 hodin po úvodní perorální dávce. CSF bude zmražen na -80 stupňů Celsia (C) pro následné stanovení hladin neurotransmiterů. Přestože pregabalin v mozkomíšním moku nedosáhne své maximální koncentrace dříve než alespoň 8 hodin po perorální dávce, jsou důležité dřívější časové body, protože:

1. Dokonce i 2 hodiny po dávce je koncentrace pregabalinu v CSF již 29 % maximální hodnoty a může způsobit změny v hladinách neurotransmiterů ve srovnání s placebem.
2. Zánětlivé mediátory CSF, jako je interleukin-6 (IL-6), se zvyšují již 3 hodiny po zahájení operace po totální endoprotéze kyčelního kloubu (7), takže lze očekávat, že hladiny neurotransmiterů budou také vykazovat časné změny v důsledku Samotná operace TKA. Jakákoli charakterizace účinků pregabalinu na neurotransmitery po operaci musí také měřit tyto časné změny v hladinách neurotransmiterů od pozdějších časových bodů (např. 24 h) nejsou nezávislé na událostech, ke kterým došlo dříve.

Nežádoucí události:

Jakékoli nežádoucí příhody budou zaznamenány a hlášeny.