Wpływ doustnej pregabaliny na neuroprzekaźniki rdzeniowe u pacjentów poddawanych wymianie stawu kolanowego

Wykazano, że gabapentyna i pokrewny, silniejszy związek, pregabalina, zmniejszają ból pooperacyjny na modelach zwierzęcych (1). Pregabalina podawana przed i po operacji zmniejszała zużycie opioidów po operacji zespolenia rdzenia kręgowego (2). W badaniach zidentyfikowano pomocniczą podjednostkę alfa 2 delta kanałów wapniowych bramkowanych napięciem jako molekularny cel pregabaliny (i gabapentyny), chociaż specyficzne miejsce działania w rdzeniu kręgowym (presynaptyczne, postsynaptyczne) nie jest znane.

Całkowita alloplastyka stawu kolanowego (TKA) okazała się skutecznym leczeniem operacyjnym stawów kolanowych dotkniętych chorobą zwyrodnieniową stawów. Obecnie w Stanach Zjednoczonych każdego roku wykonuje się ponad 400 000 TKA, a odsetek powodzeń waha się od 85% do 90% (Amerykańska Akademia). Oczekuje się, że w starzejącej się populacji liczba zabiegów TKA rocznie osiągnie 3,48 miliona do roku 2030 (3).

TKA wiąże się ze znacznym bólem pooperacyjnym, który nieleczony może skutkować wydłużeniem pobytu w szpitalu, brakiem możliwości udziału w programach rehabilitacyjnych, złymi wynikami i większym wykorzystaniem zasobów opieki zdrowotnej. Okołooperacyjna pregabalina poprawia wyniki pooperacyjne po TKA (4). Niniejsze badanie ocenia wpływ pregabaliny podawanej w okresie okołooperacyjnym z powodu TKA na związane z bólem stężenia neuroprzekaźników, dooponowe zużycie środka przeciwbólowego i zakres ruchu (ROM). Wpływ pregabaliny na stężenia neuroprzekaźników może identyfikować szlaki, za pomocą których wiązanie α2δ przez pregabalinę zmniejsza ból pooperacyjny.

Cele:

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Zmierz wpływ pregabaliny na neuroprzekaźniki rdzeniowe po TKA. Drugorzędowy punkt końcowy: Skoreluj zmiany neuroprzekaźników rdzeniowych z pregabaliną z poprawą wyników pacjentów po TKA (np. ROM).

Inne punkty końcowe: Zaproponuj anatomiczne miejsca działania pregabaliny w kręgosłupie w odniesieniu do modulacji neuroprzekaźników i bólu.

Metody:

Selekcja pacjentów Po zatwierdzeniu przez Institutional Review Board of Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA, 48 pacjentów zaplanowanych na planową pierwotną TKA przez jednego chirurga ortopedę skontaktuje się i oceni, czy kwalifikują się do badania z przesiewowym wywiadem lekarskim.

Formularz zgody na badanie zostanie wysłany do pacjentów, którzy wyrazili zgodę na udział w badaniu klinicznym. Po uzyskaniu zgody pacjentowi zostanie przydzielony numer badania, a badany lek zostanie wydany każdemu uczestnikowi. Korzystając z tabeli liczb losowych, pacjenci zostaną przydzieleni do jednej z trzech grup, bez stratyfikacji według cech demograficznych:

Grupa 1 (n=16, wielodawkowa pregabalina): pacjenci otrzymują pregabalinę w dawce 150 mg doustnie na 1 godzinę przed operacją, a następnie powtarzają dawki 150 mg po 12 i 24 godzinach od podania dawki początkowej.

Grupa 2 (n=16, pojedyncza dawka pregabaliny): pacjenci otrzymują pregabalinę w dawce 150 mg doustnie na 1 godzinę przed operacją, a następnie dawki placebo po 12 i 24 godzinach od podania dawki początkowej.

Grupa 3 (n=16, placebo): pacjenci otrzymują pasujące placebo w tych samych 3 punktach czasowych, co grupy 1 i 2.

12-godzinny odstęp między dawkami oparto na naszym badaniu farmakokinetycznym, które wykazało, że po doustnym podaniu pregabaliny w dawce 300 mg stężenie pregabaliny w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) osiąga szczyt po 8 godzinach lub później (5). Podanie badanego leku w dniu zabiegu zaplanowano tak, aby poprzedzało nacięcie chirurgiczne o 60 +/- 30 minut.

Lekarze i pielęgniarki opiekujący się pacjentem podczas operacji i na sali pooperacyjnej, personel zaangażowany w ocenę bólu pooperacyjnego i zarządzanie infuzją dooponową oraz badani pacjenci będą zaślepieni na zadania grupowe. Kody przypisania leczenia nie będą dostępne dla badaczy, dopóki wszyscy pacjenci nie ukończą badania. Ogólna ocena bólu przy użyciu wizualnej skali analogowej (VAS), gdzie 0 oznacza „brak bólu”, a 10 oznacza „najgorszy możliwy do wyobrażenia ból” u pacjenta, zostanie uzyskana przed operacją. Na sali operacyjnej pacjenci będą sedowani midazolamem (0,05 mg/kg w dawce miareczkowanej do efektu) i cewnikiem dooponowym umieszczonym w pozycji siedzącej na poziomie kręgu L3-4 lub L4-5 w celu podania znieczulenia podpajęczynówkowego bupiwakainą 0,5%, (7,5 mg) i fentanyl 25 mcg. Pacjenci będą utrzymywani w normotermii na sali operacyjnej. Przed rozpoczęciem operacji zostanie osiągnięty poziom sensorycznego działania przeciwbólowego T10. Po zakończeniu zabiegu zostanie rozpoczęty dooponowy wlew fentanylu 0,5 μg/ml i bupiwakainy 0,1 mg/ml, przy użyciu ciągłego podstawowego wlewu z nałożonymi na siebie dawkami bolusa znieczulenia dooponowego (PCIA) kontrolowanego przez pacjenta. Początkowa szybkość infuzji będzie wynosić 4 ml/h podstawowej infuzji dokanałowej plus PCIA 1 ml co 12 min z 4-godzinną blokadą 40 ml. Pacjenci zostaną poinstruowani przed operacją, aby według własnego uznania korzystali z trybu PCIA, aby utrzymać wynik bólu VAS <4, zgodnie z wcześniej zastosowanym protokołem (6). U wszystkich pacjentów stosowana będzie znormalizowana technika chirurgiczna.

Cewnik dokanałowy pozostanie na miejscu przez 32 godziny po operacji, aby zapewnić znieczulenie, a płyn mózgowo-rdzeniowy z lędźwi (0,5 ml) zostanie pobrany (0,5 ml) po 2, 4, 8, 12, 24 i 32 godzinach po początkowej dawce doustnej. Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie zamrożony w -80 stopniach Celsjusza (C) do późniejszego oznaczenia poziomów neuroprzekaźników. Chociaż pregabalina w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga maksymalne stężenie dopiero po co najmniej 8 godzinach od podania dawki doustnej, wcześniejsze punkty czasowe są ważne, ponieważ:

1. Nawet po 2 godzinach od podania dawki pregabaliny w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenie pregabaliny wynosi już 29% wartości szczytowej i może powodować zmiany poziomu neuroprzekaźników w porównaniu z placebo.
2. Mediatory zapalenia CSF, takie jak interleukina-6 (IL-6), zwiększają się już po 3 godzinach od rozpoczęcia operacji po całkowitej alloplastyce stawu biodrowego (7), można więc oczekiwać, że poziomy neuroprzekaźników również wykażą wczesne zmiany z powodu Sama operacja TKA. Każda charakterystyka wpływu pregabaliny na neuroprzekaźniki po operacji musi również mierzyć te wczesne zmiany poziomów neuroprzekaźników, ponieważ późniejsze punkty czasowe (np. 24 h) nie są niezależne od zdarzeń występujących wcześniej.

Zdarzenia niepożądane:

Wszelkie zdarzenia niepożądane zostaną odnotowane i zgłoszone.