口服普瑞巴林对膝关节置换患者脊髓神经递质的影响

加巴喷丁和相关的更有效的化合物普瑞巴林已被证明可以减轻动物模型的术后疼痛 (1)。 手术前后给予普瑞巴林可减少脊柱融合手术后阿片类药物的使用 (2)。 研究已将电压门控钙通道的 alpha 2 delta 辅助亚基确定为普瑞巴林（和加巴喷丁）的分子靶标，尽管具体的脊柱作用部位（突触前、突触后）尚不清楚。

全膝关节置换术（TKA）已被证明是一种成功的手术治疗受骨关节炎影响的膝关节。 目前在美国，每年进行的 TKA 超过 400,000 例，报告的成功率在 85% 到 90% 之间（American Academy）。 在老龄化人口中，预计到 2030 年每年进行 TKA 手术的人数将达到 348 万 (3)。

TKA 与相当大的术后疼痛有关，如果不缓解，可能会导致住院时间延长、无法参与康复计划、结果不佳以及更多地使用医疗保健资源。 围手术期普瑞巴林改善 TKA 后的术后结果 (4)。 本研究考察了 TKA 围手术期给予普瑞巴林对疼痛相关神经递质浓度、鞘内镇痛剂消耗和运动范围 (ROM) 的影响。 普瑞巴林对神经递质浓度的影响可以确定普瑞巴林与 α2δ 结合减少术后疼痛的途径。

目标：

主要终点：测量普瑞巴林对 TKA 后脊髓神经递质的影响 次要终点：将脊髓神经递质的变化与普瑞巴林与 TKA 后患者预后的改善相关联（例如 只读存储器）。

其他终点：建议口服普瑞巴林与神经递质调节和疼痛相关的脊柱解剖学作用部位。

方法：

患者选择 经美国伊利诺伊州芝加哥市拉什大学医学中心机构审查委员会批准后，将联系 48 名计划由一名整形外科医生接受选择性初次 TKA 的患者，并通过筛选病史评估研究资格。

研究同意书将发送给同意参加临床研究的患者。 获得同意后，将为患者分配一个研究编号，并将研究药物分配给每位参与者。 使用随机数字表，患者将被分配到三个组中的一个，不按人口统计特征进行分层：

第 1 组（n=16，多剂量普瑞巴林）：患者在手术前 1 小时口服普瑞巴林 150 mg，然后在初始剂量后 12 和 24 小时重复 150 mg 剂量。

第 2 组（n=16，单剂量普瑞巴林）：患者在手术前 1 小时口服普瑞巴林 150 mg，然后在初始剂量后 12 和 24 小时接受安慰剂剂量。

第 3 组（n=16，安慰剂）：患者在与第 1 组和第 2 组相同的 3 个时间点接受匹配的安慰剂。

12 小时的给药间隔是基于我们的药代动力学研究，该研究表明在口服 300 mg 普瑞巴林剂量后，脑脊液 (CSF) 普瑞巴林浓度在 8 小时或更晚达到峰值 (5)。 手术当天的研究药物给药时间安排在手术切口之前 60 +/- 30 分钟。

在手术期间和恢复室管理患者的医生和护士、参与术后疼痛评估和鞘内输液管理的人员以及研究患者将对分组不知情。 在所有患者完成研究之前，研究人员无法获得治疗分配代码。 将在手术前获得使用视觉模拟量表 (VAS) 的整体疼痛评分，其中 0 对应于“无疼痛”，10 对应于患者的“最严重的可想象疼痛”。 在手术室内，患者将使用咪达唑仑（0.05 mg/kg 滴定至有效）镇静，并在 L3-4 或 L4-5 椎体水平放置鞘内导管，以使用 0.5% 的布比卡因进行脊髓麻醉， （7.5 毫克）和芬太尼 25 微克。 受试者将在手术室保持正常体温。 在开始手术之前将获得 T10 的感觉镇痛水平。 手术完成后，将开始鞘内输注芬太尼 0.5 mcg/ml 和布比卡因 0.1 mg/ml，使用连续基础输注叠加患者自控鞘内镇痛 (PCIA) 推注剂量。 初始输注速率将为 4 ml/h 基础鞘内输注加 1 ml PCIA，每 12 分钟 4 小时锁定 40 ml。 将在手术前指导患者根据先前应用的方案 (6) 酌情使用 PCIA 模式，以维持 VAS 疼痛评分 <4。 所有科目都将使用标准化的手术技术。

术后将鞘内导管留在原位 32 小时以提供镇痛，并在初始口服剂量后 2、4、8、12、24 和 32 小时抽取（0.5 毫升）腰椎脑脊液（0.5 毫升）。 CSF 将在 -80 摄氏度 (C) 下冷冻，用于随后的神经递质水平测定。 尽管 CSF 普瑞巴林在口服给药后至少 8 小时后才达到峰值浓度，但更早的时间点很重要，因为：

1. 即使在给药后 2 小时，CSF 普瑞巴林浓度已经达到峰值的 29%，与安慰剂相比可能会导致神经递质水平发生变化。
2. CSF 炎症介质，如白细胞介素 6 (IL-6)，早在全髋关节置换术后 3 小时后就会增加 (7)，因此可以预期神经递质水平也会因单独进行 TKA 手术。 手术后普瑞巴林对神经递质影响的任何表征也需要测量神经递质水平的这些早期变化，因为后来的时间点（例如 24 小时）不独立于较早发生的事件。

不良事件：

将记录和报告任何不良事件。