Влияние перорального прегабалина на спинальные нейромедиаторы у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава

Было показано, что габапентин и родственное ему более мощное соединение прегабалин уменьшают послеоперационную боль на животных моделях (1). Прегабалин, назначаемый до и после операции, снижал употребление опиоидов после операции по спондилодезу (2). Исследования идентифицировали вспомогательную субъединицу альфа-2-дельта потенциалзависимых кальциевых каналов в качестве молекулярной мишени прегабалина (и габапентина), хотя конкретное место действия в спинном мозге (пресинаптическое, постсинаптическое) неизвестно.

Тотальное эндопротезирование коленного сустава (ТЭК) зарекомендовало себя как успешный хирургический метод лечения коленных суставов, пораженных остеоартрозом. В настоящее время в Соединенных Штатах ежегодно проводится более 400 000 ТЭК с сообщаемыми показателями успеха от 85% до 90% (Американская академия). Ожидается, что к 2030 г. у стареющего населения число ежегодных процедур ТКА достигнет 3,48 млн (3).

TKA связана со значительной послеоперационной болью, которая, если ее не снять, может привести к длительному пребыванию в больнице, невозможности участия в программах реабилитации, плохим результатам и более широкому использованию ресурсов здравоохранения. Периоперационный прегабалин улучшает послеоперационные результаты после ТКА (4). В этом исследовании изучается влияние прегабалина, вводимого периоперационно по поводу ТКА, на концентрацию нейротрансмиттеров, связанных с болью, интратекальное потребление анальгетиков и диапазон движений (ДД). Влияние прегабалина на концентрацию нейротрансмиттеров может выявить пути, по которым связывание α2δ прегабалином уменьшает послеоперационную боль.

Цели:

Первичная конечная точка: оценка влияния прегабалина на спинальные нейротрансмиттеры после ТЭК. ПЗУ).

Другие конечные точки. Предположите анатомические области позвоночника для действия перорального прегабалина в отношении модуляции нейротрансмиттеров и боли.

Методы:

Отбор пациентов После одобрения Институциональным наблюдательным советом Медицинского центра Университета Раш, Чикаго, Иллинойс, США, с 48 пациентами, которые должны пройти плановую первичную ТКА одним хирургом-ортопедом, свяжутся и оценят на соответствие требованиям для участия в исследовании со скринингом истории болезни.

Форма согласия на исследование будет отправлена ​​​​пациентам, которые согласились участвовать в клиническом исследовании. После получения согласия пациенту будет присвоен номер исследования, и каждому участнику будет выдан исследуемый препарат. С помощью таблицы случайных чисел пациенты будут распределены в одну из трех групп без стратификации по демографическим характеристикам:

Группа 1 (n=16, многократная доза прегабалина): пациенты получают прегабалин 150 мг перорально за 1 час до операции, а затем повторяют дозы 150 мг через 12 и 24 часа после начальной дозы.

Группа 2 (n=16, однократная доза прегабалина): пациенты получают прегабалин в дозе 150 мг перорально за 1 час до операции, а затем дозы плацебо через 12 и 24 часа после начальной дозы.

Группа 3 (n=16, плацебо): пациенты получают соответствующее плацебо в те же 3 момента времени, что и группы 1 и 2.

12-часовой интервал дозирования был основан на нашем фармакокинетическом исследовании, показывающем, что после перорального приема прегабалина в дозе 300 мг концентрация прегабалина в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) достигает пика через 8 ч или позже (5). Введение исследуемого препарата в день операции было рассчитано до хирургического разреза за 60 +/- 30 минут.

Врачи и медсестры, ведущие пациента во время операции и в послеоперационной палате, персонал, занимающийся оценкой послеоперационной боли и проведением интратекальной инфузии, а также пациенты исследования не будут знать групповых назначений. Коды назначения лечения не будут доступны исследователям, пока все пациенты не завершат исследование. Перед операцией будет получена глобальная оценка боли с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), где 0 соответствует «отсутствию боли» и 10 — «сильнейшей вообразимой боли» для пациента. В операционной пациенту вводят седативный эффект мидазолама (0,05 мг/кг, титрованный до достижения эффекта) и устанавливают интратекальный катетер в положении сидя на уровне позвонков L3-4 или L4-5 для проведения спинномозговой анестезии бупивакаином 0,5%, (7,5 мг) и фентанил 25 мкг. Субъекты будут поддерживаться при нормотермии в операционной. Сенсорный уровень анальгетика T10 будет получен до начала операции. По завершении операции будет начата интратекальная инфузия фентанила 0,5 мкг/мл и бупивакаина 0,1 мг/мл с использованием непрерывной базальной инфузии с наложением болюсных доз контролируемой пациентом интратекальной анальгезии (PCIA). Начальная скорость инфузии будет составлять 4 мл/ч базальной интратекальной инфузии плюс ЧИА 1 мл каждые 12 минут с 4-часовой блокировкой 40 мл. Перед операцией пациенты будут проинструктированы использовать режим PCIA по своему усмотрению, чтобы поддерживать оценку боли по ВАШ <4, следуя ранее примененному протоколу (6). Стандартизированная хирургическая техника будет использоваться во всех случаях.

Интратекальный катетер оставляют на 32 часа после операции для обеспечения обезболивания, а спинномозговую жидкость (0,5 мл) забирают (0,5 мл) через 2, 4, 8, 12, 24 и 32 часа после перорального приема первой дозы. ЦСЖ будет заморожен при температуре -80°С (C) для последующего определения уровня нейротрансмиттеров. Несмотря на то, что прегабалин в спинномозговой жидкости не достигает своей пиковой концентрации, по крайней мере, через 8 часов после перорального приема, важны более ранние временные точки, потому что:

1. Даже через 2 часа после введения дозы концентрация прегабалина в спинномозговой жидкости уже составляет 29% от пикового значения и может вызывать изменения уровней нейротрансмиттеров по сравнению с плацебо.
2. Медиаторы воспаления в спинномозговой жидкости, такие как интерлейкин-6 (ИЛ-6), увеличиваются уже через 3 часа после начала операции после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (7), поэтому можно ожидать, что уровни нейротрансмиттеров также будут демонстрировать ранние изменения из-за Только операция ТКА. Любая характеристика эффектов прегабалина на нейротрансмиттеры после операции должна также измерять эти ранние изменения уровней нейротрансмиттеров, поскольку более поздние временные точки (например, 24 часа) не зависят от событий, произошедших ранее.

Неблагоприятные события:

Любые нежелательные явления будут отмечены и сообщены.