Effekt av oralt pregabalin på spinala neurotransmittorer hos patienter som genomgår knäplastik

Gabapentin och den relaterade mer potenta föreningen pregabalin har visat sig minska postoperativ smärta i djurmodeller (1). Pregabalin givet före och efter operation minskade opioidanvändningen efter spinal fusionsoperation (2). Studier har identifierat alfa 2 delta-hjälpsubenheten av spänningsstyrda kalciumkanaler som det molekylära målet för pregabalin (och gabapentin), även om det specifika ryggradsverkningsstället (presynaptisk, postsynaptisk) inte är känt.

Total knäledsprotes (TKA) har visat sig vara en framgångsrik kirurgisk behandling av knäleder som drabbats av artros. För närvarande i USA utförs mer än 400 000 TKAs varje år med rapporterade framgångsfrekvenser som sträcker sig från 85 % till 90 % (American Academy). I en åldrande befolkning förväntas antalet årliga TKA-ingrepp uppgå till 3,48 miljoner år 2030 (3).

TKA är förknippat med betydande postoperativ smärta som om den inte lindras kan resultera i förlängd sjukhusvistelse, oförmåga att delta i rehabiliteringsprogram, dåliga resultat och ökad användning av sjukvårdsresurser. Perioperativt pregabalin förbättrar postoperativa resultat efter TKA (4). Denna studie undersöker effekten av pregabalin administrerat perioperativt för TKA på smärtrelaterade neurotransmittorkoncentrationer, intratekal analgetikakonsumtion och rörelseomfång (ROM). Pregabalins effekter på neurotransmittorkoncentrationer kan identifiera vägar genom vilka α2δ-bindning av pregabalin minskar postoperativ smärta.

Mål:

Primär endpoint: Mät effekten av pregabalin på spinala neurotransmittorer efter TKA Sekundär endpoint: Korrelera förändringar i spinal neurotransmittorer med pregabalin till förbättringar i patientresultat efter TKA (t.ex. ROM).

Andra slutpunkter: Föreslå spinala anatomiska verkningsställen för oralt pregabalin när det gäller neurotransmittormodulering och smärta.

Metoder:

Patienturval Efter godkännande av Institutional Review Board vid Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA, kommer 48 patienter som är planerade att genomgå elektiv primär TKA av en enskild ortopedisk kirurg att kontaktas och bedömas med avseende på studieberättigande med en screeningmedicinsk historia.

Ett samtyckesformulär kommer att skickas till patienter som samtyckt till att delta i den kliniska studien. Efter att ha erhållit samtycke kommer patienten att tilldelas ett studienummer och studieläkemedlet dispenseras till varje deltagare. Med hjälp av en slumptalstabell kommer patienter att tilldelas en av tre grupper, utan stratifiering efter demografiska egenskaper:

Grupp 1 (n=16, multi-dos pregabalin): patienter får pregabalin 150 mg oralt 1 timme före operation och upprepar sedan 150 mg doser 12 och 24 timmar efter initial dos.

Grupp 2 (n=16, enkeldos pregabalin): patienter får pregabalin 150 mg oralt 1 timme före operationen och sedan placebodoser 12 och 24 timmar efter den initiala dosen.

Grupp 3 (n=16, placebo): patienter får matchande placebo vid samma 3 tidpunkter som grupp 1 och 2.

Doseringsintervallet på 12 timmar baserades på vår farmakokinetiska studie som visade att efter en oral pregabalindos på 300 mg når koncentrationen av pregabalin i cerebrospinalvätskan (CSF) sin topp efter 8 timmar eller senare (5). Studieläkemedelsadministrationen på operationsdagen var tidsinställd för att föregå kirurgiskt snitt med 60 +/- 30 minuter.

Läkare och sjuksköterskor som hanterar patienten under operationen och i återhämtningsrummet, personalen som är involverad i postoperativ smärtbedömning och hantering av den intratekala infusionen, och studiepatienterna kommer att bli blinda för gruppuppgifter. Koder för behandlingstilldelning kommer inte att vara tillgängliga för utredarna förrän alla patienter slutfört studien. En global smärtpoäng med hjälp av den visuella analoga skalan (VAS) med 0 som motsvarar "ingen smärta" och 10 till "den värsta tänkbara smärtan" för patienten kommer att erhållas före operationen. I operationssalen kommer patienterna att bedövas med midazolam (0,05 mg/kg titrerad till effekt) och en intratekal kateter placeras i sittande läge, på kotnivå L3-4 eller L4-5 för att ge spinalbedövning med bupivakain 0,5 %, (7,5 mg) och fentanyl 25 mcg. Försökspersonerna kommer att hållas vid normotermi i operationssalen. En sensorisk analgetisk nivå av T10 kommer att erhållas innan operationen påbörjas. När operationen är avslutad kommer en intratekal infusion av fentanyl 0,5 mcg/ml och bupivakain 0,1 mg/ml att initieras med en kontinuerlig basal infusion med överlagrade patientkontrollerade intratekal analgesi (PCIA) bolusdoser. Initial infusionshastighet kommer att vara 4 ml/h basal intratekal infusion plus PCIA på 1 ml q 12 min med en 4-timmars lockout på 40 ml. Patienterna kommer att instrueras före operationen att använda PCIA-läge efter eget gottfinnande för att bibehålla VAS-smärtpoängen <4, enligt ett tidigare tillämpat protokoll (6). En standardiserad kirurgisk teknik kommer att användas i alla ämnen.

Den intratekala katetern kommer att lämnas på plats i 32 timmar postoperativt för att ge analgesi, och lumbal CSF (0,5 ml) kommer att dras ut (0,5 ml) 2, 4, 8, 12, 24 och 32 timmar efter den initiala orala dosen. CSF kommer att frysas vid -80 Celsius (C) för efterföljande analys av neurotransmittornivåer. Även om CSF-pregabalin inte når sin högsta koncentration förrän minst 8 timmar efter en oral dos, är tidigare tidpunkter viktiga eftersom:

1. Även 2 timmar efter dosering är CSF-pregabalinkoncentrationen redan 29 % av toppvärdet och kan orsaka förändringar i signalsubstansnivåer jämfört med placebo.
2. CSF-inflammatoriska mediatorer, såsom Interleukin-6 (IL-6), ökar så tidigt som 3 timmar efter operationsstart efter total höftprotesplastik (7), och det kan därför förväntas att neurotransmittornivåerna också kommer att visa tidiga förändringar på grund av Enbart TKA-operation. All karakterisering av pregabalins effekter på signalsubstanser efter operation måste också mäta dessa tidiga förändringar i signalsubstansnivåer, eftersom senare tidpunkter (t.ex. 24 h) är inte oberoende av händelser som inträffat tidigare.

Biverkningar:

Eventuella biverkningar kommer att noteras och rapporteras.