Effect van orale pregabaline op spinale neurotransmitters bij patiënten die een knievervanging ondergaan

Van gabapentine en de verwante, krachtigere verbinding pregabaline is aangetoond dat ze postoperatieve pijn in diermodellen verminderen (1). Pregabaline toegediend vóór en na de operatie verminderde het gebruik van opioïden na een operatie met spinale fusie (2). Studies hebben de alfa-2-delta-hulpsubeenheid van spanningsafhankelijke calciumkanalen geïdentificeerd als het moleculaire doelwit van pregabaline (en gabapentine), hoewel de specifieke werkingsplaats van de wervelkolom (presynaptisch, postsynaptisch) niet bekend is.

Totale knieartroplastiek (TKA) is een succesvolle chirurgische behandeling gebleken van door artrose aangetaste kniegewrichten. Momenteel worden in de Verenigde Staten elk jaar meer dan 400.000 TKA's uitgevoerd met gerapporteerde slagingspercentages variërend van 85% tot 90% (American Academy). In een vergrijzende bevolking zal het aantal jaarlijkse TKP-procedures tegen het jaar 2030 naar verwachting 3,48 miljoen bedragen (3).

TKP gaat gepaard met aanzienlijke postoperatieve pijn die, indien niet verlicht, kan leiden tot een langer verblijf in het ziekenhuis, onvermogen om deel te nemen aan revalidatieprogramma's, slechte resultaten en een groter gebruik van gezondheidszorgmiddelen. Perioperatieve pregabaline verbetert postoperatieve resultaten na TKP (4). Deze studie onderzoekt het effect van perioperatief toegediende pregabaline voor TKP op pijngerelateerde neurotransmitterconcentraties, intrathecale analgetische consumptie en bewegingsbereik (ROM). Pregabaline-effecten op neurotransmitterconcentraties kunnen routes identificeren waardoor α2δ-binding door pregabaline postoperatieve pijn vermindert.

Doelstellingen:

Primair eindpunt: effect meten van pregabaline op spinale neurotransmitters na TKP Secundair eindpunt: veranderingen in spinale neurotransmitters met pregabaline in verband brengen met verbeteringen in patiëntuitkomsten na TKP (bijv. ROM).

Andere eindpunten: Suggereer anatomische werkingsplaatsen van orale pregabaline in verband met neurotransmittermodulatie en pijn.

methoden:

Patiëntselectie Na goedkeuring door de Institutional Review Board van het Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, VS, zal contact worden opgenomen met 48 patiënten die een electieve primaire TKP moeten ondergaan door een enkele orthopedisch chirurg en worden beoordeeld op geschiktheid voor de studie met een medische voorgeschiedenis.

Er zal een toestemmingsformulier voor de studie worden verzonden naar patiënten die hebben ingestemd met deelname aan de klinische studie. Na het verkrijgen van toestemming krijgt de patiënt een studienummer toegewezen en wordt het onderzoeksgeneesmiddel aan elke deelnemer verstrekt. Met behulp van een tabel met willekeurige getallen worden patiënten toegewezen aan een van de drie groepen, zonder stratificatie op basis van demografische kenmerken:

Groep 1 (n=16, pregabaline met meerdere doses): patiënten krijgen 150 mg pregabaline oraal 1 uur vóór de operatie en herhalen vervolgens doses van 150 mg 12 en 24 uur na de initiële dosis.

Groep 2 (n=16, enkele dosis pregabaline): patiënten krijgen oraal pregabaline 150 mg 1 uur vóór de operatie, en vervolgens placebo-doses 12 en 24 uur na de initiële dosis.

Groep 3 (n=16, placebo): patiënten krijgen bijpassende placebo op dezelfde 3 tijdstippen als Groep 1 en 2.

Het doseringsinterval van 12 uur was gebaseerd op ons farmacokinetisch onderzoek waaruit bleek dat na een orale dosis pregabaline van 300 mg de pregabalineconcentratie in de cerebrospinale vloeistof (CSF) zijn piek na 8 uur of later bereikt (5). Toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op de dag van de operatie was getimed om de chirurgische incisie met 60 +/- 30 minuten vooraf te gaan.

De artsen en verpleegkundigen die de patiënt begeleiden tijdens de operatie en in de verkoeverkamer, het personeel dat betrokken is bij postoperatieve pijnbeoordeling en het beheer van de intrathecale infusie, en de onderzoekspatiënten zullen blind zijn voor groepsopdrachten. De codes voor de toewijzing van behandelingen zullen pas beschikbaar zijn voor de onderzoekers als alle patiënten het onderzoek hebben voltooid. Voor de operatie wordt een globale pijnscore verkregen met behulp van de visueel analoge schaal (VAS) waarbij 0 overeenkomt met "geen pijn" en 10 met "de ergst denkbare pijn" voor de patiënt. In de operatiekamer worden patiënten gesedeerd met midazolam (0,05 mg/kg getitreerd naar effect) en een intrathecale katheter die in zittende positie wordt geplaatst, op L3-4 of L4-5 wervelniveau om spinale anesthesie te geven met bupivacaïne 0,5%, (7,5 mg) en fentanyl 25mcg. De proefpersonen worden in de operatiekamer op normothermie gehouden. Voorafgaand aan de operatie wordt een sensorisch analgetisch niveau van T10 verkregen. Na voltooiing van de operatie zal een intrathecale infusie van 0,5 mcg/ml fentanyl en 0,1 mg/ml bupivacaïne worden gestart met behulp van een continu basaal infuus met bovenop de patiënt gecontroleerde intrathecale analgesie (PCIA) bolusdoses. De initiële infusiesnelheid is 4 ml/u basale intrathecale infusie plus PCIA van 1 ml q 12 min met een 4 uur durende uitsluiting van 40 ml. De patiënten zullen voorafgaand aan de operatie worden geïnstrueerd om de PCIA-modus naar eigen goeddunken te gebruiken om de VAS-pijnscore <4 te behouden, volgens een eerder toegepast protocol (6). Bij alle proefpersonen zal een gestandaardiseerde chirurgische techniek worden gebruikt.

De intrathecale katheter zal postoperatief 32 uur op zijn plaats blijven om analgesie te geven, en lumbale CSF (0,5 ml) zal worden teruggetrokken (0,5 ml) 2, 4, 8, 12, 24 en 32 uur na de initiële orale dosis. CSF wordt ingevroren bij -80 graden Celsius (C) voor latere bepaling van neurotransmitterniveaus. Hoewel CSF-pregabaline zijn piekconcentratie pas ten minste 8 uur na een orale dosis bereikt, zijn eerdere tijdstippen belangrijk omdat:

1. Zelfs 2 uur na de dosis is de pregabalineconcentratie in het CSF al 29% van de piekwaarde en kan dit veranderingen in de niveaus van neurotransmitters veroorzaken in vergelijking met placebo.
2. Ontstekingsmediatoren in het CSF, zoals Interleukine-6 ​​(IL-6), nemen al 3 uur na aanvang van de operatie toe na een totale heupartroplastiek (7). TKA-operatie alleen. Elke karakterisering van de effecten van pregabaline op neurotransmitters na een operatie moet ook deze vroege veranderingen in neurotransmitterniveaus meten, aangezien latere tijdstippen (bijv. 24 uur) zijn niet onafhankelijk van eerder optredende gebeurtenissen.

Bijwerkingen:

Eventuele bijwerkingen worden genoteerd en gerapporteerd.