III期結腸癌における微小転移病変の同定と治療

包含基準:

• 参加者は、結腸直腸の切除されたステージIII腺癌を組織学的に確認している必要があります。 任意の T [Tx、T1、T2、T3、または T4-]、N1-2MO。 NCを含む。
• -患者は切除された疾患を完了している必要があります。 腫瘍が隣接構造に付着している患者では、一括 RO 切除を記録する必要があります。
• 腫瘍全体が結腸にある必要があります (直腸への浸潤は除外されます)。
• 患者は、担当医師の裁量により、標準的な補助化学療法を完了している必要があります。 標準治療には、FOLFOX、CAPOX、または 5FU アナログ単独による治療が含まれます。
• -患者は以前にネオアジュバント化学療法を受けてはなりません。
• 年齢は18歳以上。
• ECOGパフォーマンスステータス≤1。
• 3か月以上の平均余命。

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 白血球 ≥3,000/mcL
  • 絶対好中球数 ≥1,500/mcL
  • 血小板≧100,000/mcL
  • 総ビリルビンが通常の制度的制限内にある
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≦3(AST)または≦3(ALT)×施設の正常上限
  • クレアチニンが正常な制度的制限内または
  • クレアチニンクリアランス ≥40 mL/分/1.73 Cockroft-Gault式による施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ参加者のm2。
• 出産の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません (最低感度 25 IU/L または同等の HCG 単位)。
• 発育中のヒト胎児への影響は不明です。 この理由と、5FU、カペシタビン、オキサリプラチン、イリノテカン、ロイコボリン、ニボルマブ、およびセツキシマブが催奇形性であることが知られているため、出産の可能性がある女性 (FOCBP) と男性は、異性愛活動を控えるか、2 種類の効果的な方法を使用する意思がある必要があります。避妊（年間1％未満の失敗率、避妊のホルモンまたはバリア法）インフォームドコンセントの時から5か月（FOCBP）および研究治療の最後の投与後7か月（男性）まで。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 出産の可能性がない女性、すなわち、閉経後または無精子症の男性と同様に外科的に不妊である女性は、避妊を必要としません。
• -患者は、ミスマッチ修復欠損症（dMMR）の文書を持っている必要があります。 dMMR の異常な免疫組織化学 (IHC) 染色 (MMR タンパク質発現 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2) で、dMMR を示す 1 つまたは複数のタンパク質の損失) は、PCR による MSI 評価と同様に許容されます。 これは、現地の基準に従って現地で行うことができます。
• 患者の循環腫瘍 DNA (ctDNA) アッセイ (LUNAR-Guardant Health) は、結果を生成するためにアッセイ固有の品質管理基準を満たす必要があります。
• ctDNA 陽性コホートの対象となるためには、患者は CLIA 認定の Guardant Health LUNAR アッセイを使用した補助療法後に ctDNA 陽性でなければなりません。 ctDNA 陽性は、呼び出し閾値を超える cfDNA に腫瘍由来のシグナルがある (「ctDNA が検出された」) ことに基づいて陽性と定義されます。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -追加の治験治療を受けている患者、または別の治験プロトコルにある患者
• CTで転移性疾患が確認された患者。
• 標準的なアジュバント療法を受けることができない患者
• -研究登録時に3〜6か月以上の標準的な補助療法を受けた患者
• -化学療法、免疫療法、または抗腫瘍生物学的療法（例：セツキシマブ、ベバシズマブなど）を含む抗がん療法を受けた 研究治療の開始前の30日以内。
• 高 MSI または BRAF V600E 変異を有する患者は、Arm 1 (FOLFIRI) および Arm 2 (Active Surveillance) から除外されます。
• BRAFV600E 変異を持ち、MSI が高い患者は、Arm 5 (ENCO/BINI/CETUX) から除外されます。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患があります。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親になることを期待している 試験の予測期間内に、女性の場合は6か月、男性の場合は6か月までの事前スクリーニングまたはスクリーニングの訪問から始まります 試験治療の最後の投与後。
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌および治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。

MSI-H コホートのニボルマブ固有の選択基準:

• マイクロサテライトの不安定性に関する文書が必要です。 PCR ベースの評価と免疫組織化学 (IHC) の両方が許容されます。 1 つまたは複数のタンパク質の損失が dMMR を示した場合、欠損 (d) DNA ミスマッチ修復 (dMMR) の存在は、MMR タンパク質発現 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2) について IHC によって評価することができます。 これはローカルで行うことができます。
• 患者は、このコホートに参加するために、標準補助療法後に検出可能な ctDNA (Guardant Health LUNAR アッセイ) を持っている必要があります。

MSI-H コホートのニボルマブ固有の除外基準:

• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている ニボルマブ治療の初回投与前の7日以内。 全身ステロイドを必要とする被験者は試験から除外されます。 コルチコステロイドの生理学的用量の使用は、スポンサーとの話し合いの後に承認される場合があります。
• 活動性結核（結核菌）の既往歴がある
• -ニボルマブまたはいずれかの賦形剤に対する過敏症
• 1日目の研究の4週間前に以前の抗がんモノクローナル抗体（mAb）を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースラインで）。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
• 酸素補給を必要とする患者は除外されます。
• HIV+ 陽性であることがわかっている患者は、少なくとも 3 か月間 CD4+ 数が 350/μL 以上で、ウイルス量が検出できない場合に適格です。 さらに、患者は現在高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を受けており、感染症の専門家の管理下で、研究に参加する前に少なくとも3か月間治療を受けている必要があります。 患者には、エイズを定義する日和見感染の病歴があってはなりません。
• B 型肝炎および C 型肝炎が判明している患者は、ウイルス性肝炎の専門家コンサルタントの管理下にある必要があります。 B 型肝炎患者は、抗 HBV 治療（エンテカビルなど）で治療する必要があり、HBV ウイルス量が 100 IU/mL 未満である必要があります。 C型肝炎の患者は、以前および/または進行中のC型肝炎治療を受けている必要があります。
• -研究療法の開始予定から30日以内に生ワクチンを接種しました。 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

Encorafenib、binimetinib、および cetuximab BRAF 変異体コホートの特定の包含基準

• -スクリーニング前の任意の時点で以前にIMPACTによって決定された腫瘍組織におけるBRAFV600Eの存在。
• 患者は、このコホートに参加するために、標準補助療法後に検出可能な ctDNA (Guardant Health LUNAR アッセイ) を持っている必要があります。

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器、骨髄、および血液機能を持っている必要があります。

  • ヘモグロビン ≥9 g/dL (5.58 mmol/L)
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 (25.65 μmol/L)
  • 血小板≧100,000/μL

Encorafenib、binimetinib、および cetuximab BRAF V600E 変異体コホートの特定の除外基準:

• BRAFV600E 変異を有し、MSI-H の患者は Arm 5 (ENCO/BINI/CETUX) から除外されます。
• -BRAF阻害剤（例、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ）および/またはMEK阻害剤（例、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ）による以前の治療。
• -ビニメチニブまたはエンコラフェニブのいずれかの成分またはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症または禁忌。
• 患者は、セツキシマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴があるか、赤肉アレルギーまたはマダニ刺されの病歴があります。
• -治験薬を飲み込んで保持できない。
• -主要な手術（例：入院手術）を受けた参加者 治験開始の6週間前、またはそのような手術の副作用から回復していない人。
• -研究開始の14日以内に放射線療法を受けた参加者、またはそのような手順の副作用から回復していない参加者。 注: 緩和放射線療法は、試験治療の初回投与の 7 日前に完了している必要があります。
• -患者は、研究治療を開始する前に、以前の治療の毒性効果からグレード1以下に回復していません。

注: 解決が期待されない安定した慢性状態 (グレード 2 以下) (神経障害、筋肉痛、脱毛症、以前の治療に関連した内分泌障害など) は例外であり、登録される可能性があります。

• -障害のある心血管機能または臨床的に重要な心血管疾患には、次のいずれかが含まれますが、これらに限定されません:

  • -急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術またはステント留置術を含む）の病歴がスクリーニングの6か月未満。
  • -治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード2以上）;
  • -MUGAまたはECHOによって決定される左室駆出率（LVEF）<50％;
  • -現在の治療にもかかわらず、持続的な収縮期血圧≥150 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHgとして定義される制御されていない高血圧;
  • -臨床的に重要な不整脈の病歴または存在（安静時徐脈、制御されていない心房細動または制御されていない発作性上室性頻脈を含む）;
  • 3 連の平均ベースライン QTc 間隔が 480 ミリ秒以上。
• -胃腸機能の障害または研究薬の吸収を大幅に変更する可能性のある疾患（例：活動性潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐または下痢、吸収不良症候群、腸吸収の減少を伴う小腸切除）、または最近（3か月以内）の部分的な歴史または完全な腸閉塞、または経口薬の吸収を著しく妨げるその他の状態。
• -急性または慢性膵炎の既知の病歴。
• -CKの上昇に関連する同時神経筋障害（例、炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）。
• -RVOの履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（制御されていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）;網膜変性疾患の病歴。
• -セクション5.5に記載されている禁止薬（ハーブ薬、サプリメント、または食品を含む）の現在の使用、または禁止薬の使用≤1週間前の研究治療。
• -血栓塞栓性または脳血管イベントの履歴 研究治療の最初の投与の12週間前。 例としては、一過性脳虚血発作、脳血管障害、血行動態的に重要な (すなわち 大規模または準大規模）深部静脈血栓症または肺塞栓症。

注: 深部静脈血栓症または血行動態の不安定性をもたらさない肺塞栓症の患者は、少なくとも 4 週間、安定した用量の抗凝固薬を使用している限り、登録が許可されます。

注: 留置カテーテルまたはその他の処置に関連する血栓塞栓症の患者が登録される場合があります。

• -研究への参加から2年以内の同時または以前の他の悪性腫瘍、適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部の上皮内がん、ボーエン病およびグリーソン6前立腺がんを除く。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の陽性検査の既知の病歴または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）。
• B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の証拠。 注: クリアされた HBV または HCV 感染の実験室の証拠を持つ患者は、登録される可能性があります。

注: HBV に対する予防接種を受けており、以前の曝露の唯一の証拠として B 型肝炎表面抗原に対する抗体が陽性である、HBV 感染の既往歴のない患者が登録される場合があります。