若年急性リンパ芽球性白血病患者の治療におけるリスク調整併用化学療法

目的:

• 標準リスク（SR）、中リスク（IR）、および高リスク（HR）グループの各リスクグループにおける急性リンパ芽球性白血病の小児患者に対する再強化療法のタイプと強度を無作為化された方法でテストします。
• 標準リスク群の患者において、ほとんどの薬剤の累積投与量が両方のレジメンで同じである場合の有効性の観点から、再強化の 2 つの短い要素 (プロトコル III x 2 コース) と 1 つ (プロトコル II x 1 コース) を比較すること。
• 中間リスク群の患者における失敗のリスクの増加が、3 番目の再強化要素 (プロトコル III x 3 コース vs プロトコル II x 1 コース) によって削減できるかどうかを判断すること。
• ベルリン-フランクフルト-ミュンスター グループ (BFM) またはイタリア小児血液学会で現在適用されている HR アプローチと比較して、3 つの再強化要素 (プロトコル III x 3 コース) がハイリスク群の患者で同等またはそれ以上の結果を達成するかどうかを判断するおよび腫瘍学（AIEOP）。

概要: これは、部分的に無作為化された多施設研究です。 患者はリスクグループ (標準リスク [SR] vs 中間リスク [IR] vs 高リスク [HR]) に従って層別化されます。 患者は、治療の再導入部分で無作為化されます。

• 導入療法:

  • プロトコル I' (SR B 細胞前駆体 [BCP] ALL ): 患者は、1、12、および 33 日目 (場合によっては 18 日目と 27 日目) にメトトレキサートをくも膜下腔内 (IT) で受け取ります。プレドニゾンまたはプレドニゾロンの経口投与または 1～28 日目の IV、その後の漸減。 1、8、15、22、および 29 日目に硫酸ビンクリスチン IV。 8日目と15日目に1時間かけてダウノルビシン塩酸塩IV。およびアスパラギナーゼ IV を 12、15、18、21、24、27、30、および 33 日目に 1 時間以上。 その後、患者は 36 日目と 64 日目に 1 時間にわたってシクロホスファミド IV を投与されます。 36～63日目に1日1回経口メルカプトプリン; 38～41日目、45～48日目、52～55日目、59～62日目にシタラビンIVを継続的に投与。 45日目と59日目にメトトレキサートIT。
  • プロトコル I (SR T 細胞 ALL、IR、または HR): 患者は、22 日目と 29 日目に塩酸ダウノルビシンも投与されることを除いて、プロトコル I' と同様に治療を受けます。

寛解導入療法が終了してから約 2 週間後に、患者は地固め療法に進みます。

• 地固め：完全な細胞形態学的寛解を達成した患者は、プロトコル mM またはプロトコル M に進みます。HR グループの患者は、3 ブロックの地固めレジメンに進みます。

  • プロトコル mM (BCP-ALL) (SR または IR): 患者は、1 日目から 56 日目に 1 日 1 回経口メルカプトプリンを投与されます。中用量のメトトレキサート IV を 24 時間以上、メトトレキサート IT を 8、22、36、および 50 日目に。 9、23、37、および 51 日目に 6 時間ごとにロイコボリン カルシウム IV を投与します。
  • プロトコル M (T 細胞 ALL) (SR または IR): 患者はプロトコル mM のようにメルカプトプリン、メトトレキサート IT、およびロイコボリン カルシウムを投与され、8、22 日目に 24 時間にわたって高用量 (HD) メトトレキサート IV も投与されます。 36、および50。

  • 3 ブロック地固め療法 (HR): 患者は、2 週間のブロック間で 3 つのレジメン ブロックを受けます。 許容できない毒性がない限り、治療は継続されます。

    • ブロック HR-1': 患者は、デキサメタゾンを 1 日 1 ～ 5 日目に 1 日 3 回、経口または IV で投与されます。 1〜6日目に硫酸ビンクリスチンIV; 1日目に24時間以上のHDメトトレキサートIV; HD メトトレキサートの開始から 42 時間後に開始し、6 時間ごとにロイコボリン カルシウム IV を 3 回投与する。シクロホスファミド IV を 1 時間以上、12 時間ごとに 2～4 日目に。 HD シタラビン IV を 3 時間かけて、12 時間ごとに、5 日目に (2 回投与); 6 日目と 11 日目に 2 時間以上のアスパラギナーゼ IV。 1日目に3回、メトトレキサート、シタラビン、およびプレドニゾンを含むトリプル髄腔内療法（TIT）。
    • ブロック HR-2': 患者は、ブロック HR-1' と同様に、デキサメタゾン、HD メトトレキサート、ロイコボリン カルシウム、およびアスパラギナーゼを投与されます。 患者は 1 日目に 1 回 (CNS 陰性患者)、または 1 日目と 5 日目に 2 回 (CNS 陽性患者) に TIT を受けます。 患者はまた、1日目と6日目にビンデシンIVを受け取ります。 2～4日目に、12時間ごとに1時間かけてイホスファミドIV。およびダウノルビシン塩酸塩 IV を 5 日目に 24 時間かけて投与します。
    • ブロック HR-3': 患者は、ブロック HR-1' と同様にデキサメタゾンとアスパラギナーゼを投与されます。 5日目にTIT 3回。 1 日目と 2 日目に、12 時間ごとに 3 時間かけて HD シタラビン IV;およびエトポシド IV を 1 時間以上、12 時間ごとに 3 ～ 5 日目に。

地固め療法が終了してから約 2 週間後に、患者は再導入療法に進みます。

• 再寛解導入（無作為化）：完全寛解が継続している患者は、プロトコル II または III に進みます。 SR および IR グループの患者は、アーム I および II に無作為に割り付けられます。 HR グループの患者は、アーム II および III に無作為に割り付けられます。

  • アーム I (プロトコル II x 1 コース) (SR-1 または IR-1): 患者は 1 ～ 21 日目にデキサメタゾンを経口または IV で投与され、その後漸減します。硫酸ビンクリスチン IV および塩酸ドキソルビシン IV を 8、15、22、および 29 日目に 1 時間以上。 8、11、15、および 18 日目に 1 時間以上のアスパラギナーゼ IV。その後、患者は 36 日目に 1 時間にわたってシクロホスファミド IV を受けます。経口チオグアニンを 1 日 1 回、36 ～ 49 日目に;シタラビン IV を 38～41 日目と 45～48 日目に継続的に投与する。 38日目と45日目にメトトレキサートIT。

  • アーム II (プロトコル III x 2 または 3 コースおよび暫定維持療法 [IMT]) (SR-2、IR-2、または HR-1): 患者はデキサメタゾンを経口または IV で 1 日 1 ～ 14 日目に 1 日 3 回投与され、続いてテーパー; 1 日目と 8 日目に 1 時間かけて硫酸ビンクリスチン IV と塩酸ドキソルビシン IV を投与。およびアスパラギナーゼ IV を 1、4、8、および 11 日目に 1 時間以上。 その後、患者は 15 日目に 1 時間にわたってシクロホスファミド IV を投与されます。経口チオグアニンを 15 ～ 28 日目に 1 日 1 回。 17～20日目および24～27日目に継続的にシタラビンIV。そして、17日目と21日目にメトトレキサートITを行います（最初の中枢神経系の関与がある場合は1日目）。 プロトコル III (コース 1) の完了から約 1 週間後、患者は以下に説明するように 10 週間 (SR グループ) または 4 週間 (IR および HR グループ) の IMT を受けます。 IMT の完了から約 1 週間後、患者は上記のプロトコル III を受け取ります (コース 2)。 プロトコル III (コース 2) の完了から約 1 週間後、IR および HR グループの患者はさらに 4 週間 IMT を受け、1 週間後にプロトコル III (コース 3) の別のコースが続きます。

    • IMT: 患者は経口メトトレキサートを週 1 回、経口メルカプトプリンを毎日投与されます。

  • アーム III (HR-2): 患者は、現地の慣行に従って、次のレジメンの 1 つを受けます。

    • レジメン HR-2A: 患者はアーム I と同様にプロトコル II を受け、1 週間休息し、IMT を 4 週間受けます。 約 1 週間後、患者はプロトコル II の別のコースを受けます。
    • レジメン HR-2B: 患者は、各ブロック間に 3 週間の 3 ブロック地固めレジメンと同様の治療を受けます。 約 3 週間後、患者はアーム I と同様にプロトコル II を受けます。
  • 再導入中の頭蓋放射線療法 (CRT): CNS 陽性患者 (CNS ステータス 3) は、プロトコル II (SR、IR、HR-2B) の完了後、または IMT (SR、IR、HR-2A) の最初の 1.5 ～ 2.5 週間の間に CRT を受けます。 ）。 T 細胞 ALL の SR および IR 患者と HR 患者は、これらの同じ期間に予防的 CRT を受けます。

再寛解導入が完了してから 2 週間後から (HR グループの一部の患者は、後述のように同種幹細胞移植も受けます)、患者は維持療法に進みます。

• 維持療法 (MT): 患者は経口メルカプトプリンを 1 日 1 回、メトトレキサート IV を週 1 回投与されます。 各患者サブグループ (移植を受けている HR 患者を除く) は、以下のように合計 104 週間の治療をもたらす期間、MT を受けます。

  • SR: 患者は MT を 74 週間 (SR-1) または 61 週間 (SR-2) 受けます。
  • IR: 患者は MT を 74 週間 (IR-1) または 57 週間 (IR-2) 受けます。
  • HR: 患者は MT を 58 週間 (HR-1)、62 週間 (HR-2A)、または 63 週間 (HR-2B) 受けます。

BCP-ALL およびグループ SR-1 または IR-1 の患者も、MT の 4、8、12、および 16 週に 1 回メトトレキサート IT を受けます。 BCP-ALL およびグループ SR-2 の患者は、MT の 4 週目および 8 週目にメトトレキサート IT を受けます。

• 同種幹細胞移植 (ASCT): HR グループの一部の患者は、ASCT (通常は骨髄ですが、末梢血または臍帯幹細胞の場合もあります) を受ける場合があります (再導入療法の場合)。 2 番目のプロトコル III (HR-1)、最初のプロトコル II (HR-2A)、または 3 ブロック地固めレジメンの完了 (HR-2B)。

  • 2歳未満：患者は、-8日目から-5日目にブスルファンを6時間ごとに経口投与し、-4日目にエトポシドIVを4時間かけて、-3日目と-2日目にシクロホスファミドIVを1時間かけて経口投与し、翌日にASCTを受ける0.
  • 少なくとも 2 歳: 患者は、-6 日目から -4 日目に 1 日 2 回全身照射を受け、-3 日目に 4 時間にわたってエトポシド IV を受け、その後、0 日目に ASCT を受けます。日 -14 から -7。