Комбинированная химиотерапия с поправкой на риск при лечении молодых пациентов с острым лимфобластным лейкозом

ЦЕЛИ:

• Рандомизированно протестировать вид и интенсивность реинтенсифицирующей терапии у детей с острым лимфобластным лейкозом в каждой группе риска: стандартного риска (СР), промежуточного риска (ИР) и высокого риска (ВР).
• Сравнить два более коротких элемента реинтенсификации (протокол III х 2 курса) с одним (протокол II х 1 курс) по эффективности при одинаковой кумулятивной дозе большинства препаратов в обеих схемах у пациентов стандартной группы риска.
• Определить, можно ли снизить повышенный риск неудачи у пациентов в группе промежуточного риска с помощью третьего элемента повторной интенсификации (протокол III x 3 курса по сравнению с протоколом II x 1 курс).
• Определить, дают ли три элемента повторной интенсификации (протокол III x 3 курса) такие же или лучшие результаты у пациентов группы высокого риска по сравнению с текущим применяемым подходом HR в Берлинско-Франкфуртско-Мюнстерской группе (BFM) или Итальянской ассоциации детской гематологии. и онкология (AIEOP).

ПЛАН: Это частично рандомизированное многоцентровое исследование. Пациентов распределяют по группам риска (стандартный риск [SR] против промежуточного риска [IR] против высокого риска [HR]). Пациенты рандомизируются в реиндукционной части лечения.

• Индукционная терапия:

  • Протокол I' (предшественник SR B-клеток [BCP] ALL): пациенты получают метотрексат интратекально (IT) в дни 1, 12 и 33 (и, возможно, в дни 18 и 27); преднизолон или преднизолон перорально или внутривенно в дни 1-28 с последующим снижением дозы; винкристина сульфат внутривенно в 1, 8, 15, 22 и 29 дни; даунорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 1 часа на 8 и 15 дни; и аспарагиназу внутривенно в течение 1 часа в дни 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33. Затем пациенты получают циклофосфамид внутривенно в течение 1 часа на 36 и 64 дни; пероральный меркаптопурин один раз в день в дни 36-63; цитарабин внутривенно непрерывно в дни 38-41, 45-48, 52-55 и 59-62; и метотрексат ИТ на 45 и 59 дни.
  • Протокол I (SR Т-клеточный ALL, IR или HR): пациенты получают терапию, как в протоколе I', за исключением того, что они также получают гидрохлорид даунорубицина на 22 и 29 дни.

Примерно через 2 недели после завершения индукционной терапии пациенты переходят к консолидирующей терапии.

• Консолидация: пациенты, достигшие полной цитоморфологической ремиссии, переходят к протоколу mM или протоколу M. Пациенты в группе HR переходят к режиму консолидации из 3 блоков.

  • Протокол mM (BCP-ALL) (SR или IR): пациенты получают меркаптопурин перорально один раз в день в дни 1-56; средние дозы метотрексата в/в в течение 24 часов и метотрексата в/о на 8, 22, 36 и 50 дни; и лейковорин кальция внутривенно каждые 6 часов в дни 9, 23, 37 и 51.
  • Протокол M (T-клеточный ALL) (SR или IR): пациенты получают меркаптопурин, метотрексат ИТ и лейковорин кальция, как в протоколе mM, а также они получают высокие дозы (HD) метотрексата внутривенно в течение 24 часов в дни 8, 22, 36 и 50.

  • Схема консолидации из 3 блоков (HR): пациенты получают 3 блока схемы с 2 неделями между блоками. Лечение продолжают при отсутствии неприемлемой токсичности.

    • Блок HR-1': пациенты получают дексаметазон перорально или внутривенно 3 раза в день в дни 1-5; винкристина сульфат в/в в 1-6 дни; ГД метотрексат внутривенно в течение 24 часов в 1-й день; лейковорин кальция в/в каждые 6 ч, начиная с 42 ч после начала ГД метотрексата, по 3 дозы; циклофосфамид в/в в течение 1 ч каждые 12 ч на 2-4-й день; HD цитарабин внутривенно в течение 3 часов, каждые 12 часов, на 5-й день (2 дозы); аспарагиназа внутривенно в течение 2 часов на 6 и 11 дни; и тройная интратекальная терапия (ТИТ), включающая метотрексат, цитарабин и преднизолон, 3 раза в день 1.
    • Блок HR-2': пациенты получают дексаметазон, HD метотрексат, лейковорин кальция и аспарагиназу, как и при блоке HR-1'. Пациенты получают ТИТ один раз в 1-й день (ЦНС-отрицательные пациенты) или дважды в 1-й и 5-й дни (ЦНС-положительные пациенты). Пациенты также получают виндезин внутривенно в дни 1 и 6; ифосфамид в/в в течение 1 ч каждые 12 ч на 2-4-й день; и даунорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 24 часов на 5-й день.
    • Блок HR-3': пациенты получают дексаметазон и аспарагиназу, как и в блоке HR-1'; ТИТ 3 раза на 5 день; HD цитарабин внутривенно в течение 3 часов каждые 12 часов в 1-й и 2-й дни; и этопозид в/в в течение 1 часа каждые 12 часов в дни 3-5.

Примерно через 2 недели после завершения консолидирующей терапии пациенты переходят к реиндукционной терапии.

• Реиндукция (рандомизированная): пациенты в непрерывной полной ремиссии переходят к протоколу II или III. Пациенты из групп СР и ИР рандомизированы в группы I и II; пациенты из группы HR рандомизированы в группы II и III.

  • Группа I (протокол II x 1 курс) (SR-1 или IR-1): пациенты получают дексаметазон перорально или внутривенно в дни 1-21 с последующим снижением дозы; винкристина сульфат внутривенно и доксорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 1 часа на 8, 15, 22 и 29 дни; аспарагиназу внутривенно в течение 1 часа на 8, 11, 15 и 18 дни; и метотрексат внутривенно в 1 и 18 дни. Затем пациенты получают циклофосфамид внутривенно в течение 1 часа на 36 день; пероральный тиогуанин один раз в день в дни 36-49; цитарабин внутривенно непрерывно в дни 38-41 и 45-48; и метотрексат ИТ на 38 и 45 дни.

  • Группа II (протокол III x 2 или 3 курса и промежуточная поддерживающая терапия [IMT]) (SR-2, IR-2 или HR-1): пациенты получают дексаметазон перорально или внутривенно три раза в день в дни 1-14 с последующим конусность; винкристина сульфат внутривенно и доксорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 1 часа в дни 1 и 8; и аспарагиназу внутривенно в течение 1 часа в дни 1, 4, 8 и 11. Затем пациенты получают циклофосфан внутривенно в течение 1 часа на 15-й день; пероральный тиогуанин один раз в день в дни 15-28; цитарабин внутривенно непрерывно в дни 17-20 и 24-27; и метотрексат ИТ на 17-й и 21-й дни (и на 1-й день при начальном поражении ЦНС). Примерно через 1 неделю после завершения протокола III (курс 1) пациенты получают ТИМ в течение 10 недель (группа SR) или 4 недели (группы IR и HR), как описано ниже. Примерно через 1 неделю после завершения ИМТ пациенты получают протокол III, как указано выше (курс 2). Приблизительно через 1 неделю после завершения протокола III (курс 2) пациенты в группах IR и HR получают ТИМ еще на 4 недели, а затем через неделю проводят еще один курс протокола III (курс 3).

    • IMT: пациенты получают пероральный метотрексат один раз в неделю и пероральный меркаптопурин ежедневно.

  • Группа III (HR-2): пациенты получают 1 из следующих схем в соответствии с местной практикой:

    • Режим HR-2A: пациенты получают протокол II, как и в группе I, отдыхают 1 неделю и получают ТИМ в течение 4 недель. Примерно через 1 неделю пациенты получают еще один курс по протоколу II.
    • Схема HR-2B: пациенты получают лечение по схеме консолидации из 3 блоков с 3 неделями между каждым блоком. Примерно через 3 недели пациенты получают протокол II, как и в группе I.
  • Краниальная лучевая терапия (КРТ) во время реиндукции: пациенты с положительным статусом ЦНС (статус ЦНС 3) получают КЛТ после завершения протокола II (SR, IR, HR-2B) или в течение первых 1,5–2,5 недель IMT (SR, IR, HR-2A). ). Пациенты с SR и IR с Т-клеточным ОЛЛ и пациенты с HR получают профилактическую CRT в эти же периоды времени.

Начиная со 2-й недели после завершения реиндукции (некоторые пациенты в группе HR также подвергаются аллогенной трансплантации стволовых клеток, как описано ниже), пациенты переходят на поддерживающую терапию.

• Поддерживающая терапия (МТ): пациенты получают перорально меркаптопурин один раз в день и метотрексат внутривенно один раз в неделю. Каждая подгруппа пациентов (за исключением пациентов с HR, перенесших трансплантацию) получает МТ в течение периода, который доводит общее количество недель лечения до 104 недель, следующим образом:

  • SR: пациенты получают МТ в течение 74 недель (SR-1) или 61 недели (SR-2).
  • ИР: пациенты получают МТ в течение 74 недель (ИР-1) или 57 недель (ИР-2).
  • HR: пациенты получают МТ в течение 58 недель (HR-1), 62 недели (HR-2A) или 63 недели (HR-2B).

Пациенты с BCP-ALL и в группе SR-1 или IR-1 также получают метотрексат ИТ один раз в 4, 8, 12 и 16 недель МТ. Пациенты с БКП-ОЛЛ и в группе СР-2 получают метотрексат ИТ на 4-й и 8-й неделях МТ.

• Аллогенная трансплантация стволовых клеток (АТСК): Некоторым пациентам в группе HR может быть проведена АТСК (обычно костного мозга, но могут быть стволовые клетки периферической крови или пуповины) (во время реиндукционной терапии), начиная через 3-4 недели после завершения трансплантации. второй протокол III (HR-1), первый протокол II (HR-2A) или завершение режима консолидации из 3 блоков (HR-2B).

  • Дети младше 2 лет: пациенты получают перорально бусульфан каждые 6 часов в дни с -8 по -5, этопозид в/в в течение 4 часов в день -4 и циклофосфамид в/в в течение 1 часа в дни -3 и -2, а затем проводят АСКТ в день. 0.
  • Возраст не менее 2 лет: пациенты подвергаются тотальному облучению тела два раза в день в дни от -6 до -4 и получают этопозид в/в в течение 4 часов в день -3, а затем проводят АСКТ в день 0. Фракционная локальная лучевая терапия, при необходимости, проводится в дни от -14 до -7.