Quimioterapia combinada ajustada al riesgo en el tratamiento de pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

OBJETIVOS:

• Probar de forma aleatoria el tipo y la intensidad de la terapia de reintensificación para pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda en cada grupo de riesgo: grupo de riesgo estándar (SR), riesgo intermedio (RI) y alto riesgo (AR).
• Comparar dos elementos más cortos de reintensificación (protocolo III x 2 cursos) con uno (protocolo II x 1 curso) en términos de efectividad cuando la dosis acumulada de la mayoría de los fármacos es la misma en ambos regímenes en pacientes del grupo de riesgo estándar.
• Determinar si el aumento del riesgo de fracaso en los pacientes del grupo de riesgo intermedio puede reducirse mediante un tercer elemento de reintensificación (protocolo III x 3 cursos frente a protocolo II x 1 curso).
• Determinar si los tres elementos de reintensificación (protocolo III x 3 cursos) logran los mismos o mejores resultados en pacientes del grupo de alto riesgo, en comparación con el enfoque actual de recursos humanos aplicado en el Grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) o la Asociación Italiana de Hematología Pediátrica y Oncología (AIEOP).

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico parcialmente aleatorizado. Los pacientes se estratifican según el grupo de riesgo (riesgo estándar [SR] vs riesgo intermedio [RI] vs riesgo alto [HR]). Los pacientes se aleatorizan en la parte de reinducción del tratamiento.

• Terapia de inducción:

  • Protocolo I' (LLA precursora de células B SR [BCP]): los pacientes reciben metotrexato por vía intratecal (IT) los días 1, 12 y 33 (y posiblemente los días 18 y 27); prednisona o prednisolona por vía oral o IV en los días 1 a 28 seguido de una disminución gradual; sulfato de vincristina IV los días 1, 8, 15, 22 y 29; clorhidrato de daunorrubicina IV durante 1 hora en los días 8 y 15; y asparaginasa IV durante 1 hora los días 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 y 33. Luego, los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora los días 36 y 64; mercaptopurina oral una vez al día en los días 36 a 63; citarabina IV continuamente los días 38-41, 45-48, 52-55 y 59-62; y metotrexato IT los días 45 y 59.
  • Protocolo I (LLA de células T SR, IR o HR): los pacientes reciben terapia como en el Protocolo I' excepto que también reciben clorhidrato de daunorrubicina los días 22 y 29.

Aproximadamente 2 semanas después de completar la terapia de inducción, los pacientes continúan con la terapia de consolidación.

• Consolidación: los pacientes que han logrado una remisión citomorfológica completa proceden con el protocolo mM o el protocolo M. Los pacientes del grupo HR proceden con el régimen de consolidación de 3 bloques.

  • Protocolo mM (BCP-ALL) (SR o IR): los pacientes reciben mercaptopurina oral una vez al día en los días 1-56; dosis media de metotrexato IV durante 24 horas y metotrexato IT los días 8, 22, 36 y 50; y leucovorina cálcica IV cada 6 horas los días 9, 23, 37 y 51.
  • Protocolo M (LLA de células T) (SR o IR): los pacientes reciben mercaptopurina, metotrexato IT y leucovorina cálcica como en el protocolo mM, y también reciben dosis altas de metotrexato IV durante 24 horas los días 8, 22 y 36 y 50.

  • Régimen de consolidación de 3 bloques (HR): los pacientes reciben 3 bloques de régimen con 2 semanas entre bloques. El tratamiento continúa en ausencia de toxicidad inaceptable.

    • Bloque HR-1': los pacientes reciben dexametasona por vía oral o IV 3 veces al día en los días 1 a 5; sulfato de vincristina IV en los días 1-6; HD metotrexato IV durante 24 horas el día 1; leucovorina cálcica IV cada 6 horas, comenzando 42 horas después del inicio de la HD metotrexato, por 3 dosis; ciclofosfamida IV durante 1 hora, cada 12 horas, en los días 2-4; HD citarabina IV durante 3 horas, cada 12 horas, el día 5 (2 dosis); asparaginasa IV durante 2 horas en los días 6 y 11; y triple terapia intratecal (TIT) que comprende metotrexato, citarabina y prednisona, 3 veces el día 1.
    • Bloque HR-2': Los pacientes reciben dexametasona, HD metotrexato, leucovorina cálcica y asparaginasa como en el bloque HR-1'. Los pacientes reciben TIT una vez el día 1 (pacientes con SNC negativo) o dos veces los días 1 y 5 (pacientes con SNC positivo). Los pacientes también reciben vindesina IV los días 1 y 6; ifosfamida IV durante 1 hora, cada 12 horas, en los días 2-4; y clorhidrato de daunorrubicina IV durante 24 horas en el día 5.
    • Bloque HR-3': Los pacientes reciben dexametasona y asparaginasa como en el bloque HR-1'; TIT 3 veces el día 5; HD citarabina IV durante 3 horas, cada 12 horas, los días 1 y 2; y etopósido IV durante 1 hora, cada 12 horas, en los días 3-5.

Aproximadamente 2 semanas después de completar la terapia de consolidación, los pacientes continúan con la terapia de reinducción.

• Reinducción (aleatorizada): Los pacientes en remisión completa continua pasan al protocolo II o III. Los pacientes del grupo SR e IR se asignan al azar a los brazos I y II; los pacientes del grupo HR se asignan al azar a los brazos II y III.

  • Brazo I (protocolo II x 1 curso) (SR-1 o IR-1): los pacientes reciben dexametasona por vía oral o IV los días 1 a 21 seguidos de una reducción gradual; sulfato de vincristina IV y clorhidrato de doxorrubicina IV durante 1 hora los días 8, 15, 22 y 29; asparaginasa IV durante 1 hora los días 8, 11, 15 y 18; y metotrexato IT los días 1 y 18. Luego, los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora el día 36; tioguanina oral una vez al día en los días 36 a 49; citarabina IV continuamente los días 38-41 y 45-48; y metotrexato IT los días 38 y 45.

  • Grupo II (protocolo III x 2 o 3 ciclos y terapia de mantenimiento provisional [IMT]) (SR-2, IR-2 o HR-1): los pacientes reciben dexametasona por vía oral o IV tres veces al día en los días 1 a 14 seguidos de una afilar; sulfato de vincristina IV y clorhidrato de doxorrubicina IV durante 1 hora en los días 1 y 8; y asparaginasa IV durante 1 hora en los días 1, 4, 8 y 11. Luego, los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora el día 15; tioguanina oral una vez al día en los días 15 a 28; citarabina IV continuamente los días 17-20 y 24-27; y metotrexato IT los días 17 y 21 (y el día 1 si hay afectación inicial del SNC). Aproximadamente 1 semana después de completar el protocolo III (curso 1), los pacientes reciben IMT durante 10 semanas (grupo SR) o 4 semanas (grupos IR y HR) como se describe a continuación. Aproximadamente 1 semana después de completar el IMT, los pacientes reciben el protocolo III como se indicó anteriormente (curso 2). Aproximadamente 1 semana después de completar el protocolo III (curso 2), los pacientes en el grupo IR y HR reciben IMT durante otras 4 semanas, seguido de otro ciclo del protocolo III (curso 3) 1 semana después.

    • IMT: Los pacientes reciben metotrexato oral una vez por semana y mercaptopurina oral diariamente.

  • Brazo III (HR-2): Los pacientes reciben 1 de los siguientes regímenes de acuerdo con las prácticas locales:

    • Régimen HR-2A: Los pacientes reciben el protocolo II como en el brazo I, descansan 1 semana y reciben IMT durante 4 semanas. Aproximadamente 1 semana después, los pacientes reciben otro ciclo del protocolo II.
    • Régimen HR-2B: Los pacientes reciben tratamiento como en un régimen de consolidación de 3 bloques con 3 semanas entre cada bloque. Aproximadamente 3 semanas después, los pacientes reciben el protocolo II como en el brazo I.
  • Radioterapia craneal (TRC) durante la reinducción: los pacientes con SNC positivo (estado 3 del SNC) reciben TRC después de completar el protocolo II (SR, IR, HR-2B) o durante las primeras 1,5-2,5 semanas de IMT (SR, IR, HR-2A ). Los pacientes SR e IR con LLA de células T y los pacientes HR reciben TRC profiláctica en estos mismos períodos de tiempo.

Comenzando 2 semanas después de completar la reinducción (algunos pacientes en el grupo HR también se someten a un alotrasplante de células madre, como se describe a continuación), los pacientes continúan con la terapia de mantenimiento.

• Terapia de mantenimiento (MT): los pacientes reciben mercaptopurina oral una vez al día y metotrexato IV una vez a la semana. Cada subgrupo de pacientes (excepto los pacientes con HR sometidos a trasplante) recibe MT durante un período que eleva el total de semanas de tratamiento a 104 semanas, de la siguiente manera:

  • SR: Los pacientes reciben MT durante 74 semanas (SR-1) o 61 semanas (SR-2).
  • IR: Los pacientes reciben MT durante 74 semanas (IR-1) o 57 semanas (IR-2).
  • HR: los pacientes reciben MT durante 58 semanas (HR-1), 62 semanas (HR-2A) o 63 semanas (HR-2B).

Los pacientes con BCP-ALL y en el grupo SR-1 o IR-1 también reciben metotrexato IT una vez en las semanas 4, 8, 12 y 16 de MT. Los pacientes con BCP-ALL y en el grupo SR-2 reciben metotrexato IT en las semanas 4 y 8 de TM.

• Trasplante alogénico de células madre (ASCT): algunos pacientes en el grupo HR pueden someterse a ASCT (generalmente de médula ósea, pero pueden ser células madre de sangre periférica o del cordón umbilical), (en el momento de la terapia de reinducción) comenzando 3-4 semanas después de completar el segundo protocolo III (HR-1), primer protocolo II (HR-2A), o finalización del régimen de consolidación de 3 bloques (HR-2B).

  • Menores de 2 años: los pacientes reciben busulfán oral cada 6 horas los días -8 a -5, etopósido IV durante 4 horas el día -4 y ciclofosfamida IV durante 1 hora los días -3 y -2, y luego se someten a TACM el día 0.
  • Al menos 2 años de edad: los pacientes se someten a irradiación corporal total dos veces al día los días -6 a -4 y reciben etopósido IV durante 4 horas el día -3, y luego se someten a ASCT el día 0. La radioterapia local fraccionada, si es necesaria, se administra el días -14 a -7.