Chemioterapia combinata aggiustata per il rischio nel trattamento di giovani pazienti con leucemia linfoblastica acuta

OBIETTIVI:

• Testare in modo randomizzato il tipo e l'intensità della terapia di reintensificazione per i pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta in ciascun gruppo di rischio: rischio standard (SR), rischio intermedio (IR) e gruppo ad alto rischio (HR).
• Confrontare due elementi più brevi di reintensificazione (protocollo III x 2 cicli) con uno (protocollo II x 1 ciclo) in termini di efficacia quando la dose cumulativa della maggior parte dei farmaci è la stessa in entrambi i regimi nei pazienti nel gruppo a rischio standard.
• Determinare se l'aumento del rischio di fallimento nei pazienti nel gruppo a rischio intermedio può essere ridotto da un terzo elemento di reintensificazione (protocollo III x 3 cicli vs protocollo II x 1 corso).
• Determinare se i tre elementi di reintensificazione (protocollo III x 3 cicli) ottengono risultati uguali o migliori nei pazienti del gruppo ad alto rischio, rispetto all'attuale approccio HR applicato nel gruppo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) o all'Associazione italiana di ematologia pediatrica e Oncologia (AIEOP).

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico parzialmente randomizzato. I pazienti sono stratificati in base al gruppo di rischio (rischio standard [SR] vs rischio intermedio [IR] vs rischio alto [HR]). I pazienti sono randomizzati nella parte di reinduzione del trattamento.

• Terapia di induzione:

  • Protocollo I' (SR B-cell precursor [BCP] ALL): i pazienti ricevono metotrexato per via intratecale (IT) nei giorni 1, 12 e 33 (ed eventualmente nei giorni 18 e 27); prednisone o prednisolone per via orale o EV nei giorni 1-28 seguiti da una riduzione graduale; vincristina solfato IV nei giorni 1, 8, 15, 22 e 29; daunorubicina cloridrato EV in 1 ora nei giorni 8 e 15; e asparaginasi IV in 1 ora nei giorni 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33. I pazienti ricevono quindi ciclofosfamide IV per 1 ora nei giorni 36 e 64; mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 36-63; citarabina EV continua nei giorni 38-41, 45-48, 52-55 e 59-62; e metotrexato IT nei giorni 45 e 59.
  • Protocollo I (LLA a cellule T SR, IR o HR): i pazienti ricevono la terapia come nel Protocollo I', tranne per il fatto che ricevono anche daunorubicina cloridrato nei giorni 22 e 29.

Circa 2 settimane dopo il completamento della terapia di induzione, i pazienti procedono alla terapia di consolidamento.

• Consolidamento: i pazienti che hanno raggiunto la remissione citomorfologica completa procedono al protocollo mM o al protocollo M. I pazienti nel gruppo HR procedono al regime di consolidamento a 3 blocchi.

  • Protocollo mM (BCP-ALL) (SR o IR): i pazienti ricevono mercaptopurina orale una volta al giorno nei giorni 1-56; metotrexato IV a dose media nelle 24 ore e metotrexato IT nei giorni 8, 22, 36 e 50; e leucovorin calcio EV ogni 6 h nei giorni 9, 23, 37 e 51.
  • Protocollo M (LLA a cellule T) (SR o IR): i pazienti ricevono mercaptopurina, metotrexato IT e leucovorin calcio come nel protocollo mM e ricevono anche metotrexato IV ad alte dosi (HD) per 24 ore nei giorni 8, 22, 36 e 50.

  • Regime di consolidamento a 3 blocchi (HR): i pazienti ricevono 3 blocchi del regime con 2 settimane tra i blocchi. Il trattamento continua in assenza di tossicità inaccettabile.

    • Blocco HR-1': i pazienti ricevono desametasone per via orale o EV 3 volte al giorno nei giorni 1-5; vincristina solfato IV nei giorni 1-6; HD metotrexato IV nelle 24 ore il giorno 1; leucovorin calcio EV ogni 6 ore, a partire da 42 ore dopo l'inizio della HD metotrexato, per 3 dosi; ciclofosfamide EV nell'arco di 1 ora, ogni 12 ore, nei giorni 2-4; HD citarabina IV per 3 ore, ogni 12 ore, il giorno 5 (2 dosi); asparaginasi IV per 2 ore nei giorni 6 e 11; e tripla terapia intratecale (TIT) comprendente metotrexato, citarabina e prednisone, 3 volte il giorno 1.
    • Blocco HR-2': i pazienti ricevono desametasone, metotrexato HD, leucovorin calcio e asparaginasi come nel blocco HR-1'. I pazienti ricevono TIT una volta al giorno 1 (pazienti SNC-negativi) o due volte nei giorni 1 e 5 (pazienti SNC-positivi). I pazienti ricevono anche vindesina IV nei giorni 1 e 6; ifosfamide EV oltre 1 ora, ogni 12 ore, nei giorni 2-4; e daunorubicina cloridrato EV nelle 24 ore del giorno 5.
    • Blocco HR-3': i pazienti ricevono desametasone e asparaginasi come nel blocco HR-1'; TIT 3 volte il giorno 5; HD citarabina EV per 3 ore, ogni 12 ore, nei giorni 1 e 2; ed etoposide IV nell'arco di 1 ora, ogni 12 ore, nei giorni 3-5.

Circa 2 settimane dopo il completamento della terapia di consolidamento, i pazienti procedono alla terapia di reinduzione.

• Reinduzione (randomizzata): i pazienti in remissione completa continua procedono al protocollo II o III. I pazienti del gruppo SR e IR sono randomizzati ai bracci I e II; i pazienti del gruppo HR sono randomizzati ai bracci II e III.

  • Braccio I (protocollo II x 1 corso) (SR-1 o IR-1): i pazienti ricevono desametasone per via orale o IV nei giorni 1-21 seguito da una riduzione graduale; vincristina solfato EV e doxorubicina cloridrato EV nell'arco di 1 ora nei giorni 8, 15, 22 e 29; asparaginasi IV in 1 ora nei giorni 8, 11, 15 e 18; e metotrexato IT nei giorni 1 e 18. I pazienti ricevono quindi ciclofosfamide IV per 1 ora il giorno 36; tioguanina orale una volta al giorno nei giorni 36-49; citarabina EV continua nei giorni 38-41 e 45-48; e metotrexato IT nei giorni 38 e 45.

  • Braccio II (protocollo III x 2 o 3 cicli e terapia di mantenimento ad interim [IMT]) (SR-2, IR-2 o HR-1): i pazienti ricevono desametasone per via orale o EV tre volte al giorno nei giorni 1-14 seguito da un cono; vincristina solfato EV e doxorubicina cloridrato EV nell'arco di 1 ora nei giorni 1 e 8; e asparaginasi IV in 1 ora nei giorni 1, 4, 8 e 11. I pazienti ricevono quindi ciclofosfamide IV per 1 ora il giorno 15; tioguanina orale una volta al giorno nei giorni 15-28; citarabina IV continuativamente nei giorni 17-20 e 24-27; e metotrexato IT nei giorni 17 e 21 (e il giorno 1 se c'è un coinvolgimento iniziale del SNC). Circa 1 settimana dopo il completamento del protocollo III (corso 1), i pazienti ricevono IMT per 10 settimane (gruppo SR) o 4 settimane (gruppi IR e HR) come descritto di seguito. Circa 1 settimana dopo il completamento dell'IMT, i pazienti ricevono il protocollo III come sopra (corso 2). Circa 1 settimana dopo il completamento del protocollo III (corso 2), i pazienti nel gruppo IR e HR ricevono IMT per altre 4 settimane seguite da un altro ciclo del protocollo III (corso 3) 1 settimana dopo.

    • IMT: i pazienti ricevono metotrexato orale una volta alla settimana e mercaptopurina orale ogni giorno.

  • Braccio III (HR-2): i pazienti ricevono 1 dei seguenti regimi secondo le pratiche locali:

    • Regime HR-2A: i pazienti ricevono il protocollo II come nel braccio I, riposano 1 settimana e ricevono IMT per 4 settimane. Circa 1 settimana dopo, i pazienti ricevono un altro ciclo del protocollo II.
    • Regime HR-2B: i pazienti ricevono il trattamento come nel regime di consolidamento a 3 blocchi con 3 settimane tra ogni blocco. Circa 3 settimane dopo, i pazienti ricevono il protocollo II come nel braccio I.
  • Radioterapia cranica (CRT) durante la reinduzione: i pazienti CNS positivi (stato CNS 3) ricevono CRT dopo il completamento del protocollo II (SR, IR, HR-2B) o durante le prime 1,5-2,5 settimane di IMT (SR, IR, HR-2A ). I pazienti SR e IR con LLA a cellule T e i pazienti HR ricevono una CRT profilattica in questi stessi periodi di tempo.

A partire da 2 settimane dopo il completamento della reinduzione (alcuni pazienti nel gruppo HR vengono sottoposti anche a trapianto allogenico di cellule staminali, come descritto di seguito), i pazienti procedono alla terapia di mantenimento.

• Terapia di mantenimento (MT): i pazienti ricevono mercaptopurina per via orale una volta al giorno e metotrexato EV una volta alla settimana. Ogni sottogruppo di pazienti (ad eccezione dei pazienti HR sottoposti a trapianto) riceve MT per un periodo che porta le settimane totali di trattamento a 104 settimane, come segue:

  • SR: i pazienti ricevono MT per 74 settimane (SR-1) o 61 settimane (SR-2).
  • IR: i pazienti ricevono MT per 74 settimane (IR-1) o 57 settimane (IR-2).
  • HR: i pazienti ricevono MT per 58 settimane (HR-1), 62 settimane (HR-2A) o 63 settimane (HR-2B).

I pazienti con BCP-ALL e nel gruppo SR-1 o IR-1 ricevono anche metotrexato IT una volta nelle settimane 4, 8, 12 e 16 di MT. I pazienti con BCP-ALL e nel gruppo SR-2 ricevono metotrexato IT nelle settimane 4 e 8 di MT.

• Trapianto allogenico di cellule staminali (ASCT): alcuni pazienti nel gruppo HR possono essere sottoposti ad ASCT (solitamente midollo osseo, ma possono essere cellule staminali del sangue periferico o del cordone ombelicale), (al momento della terapia di reinduzione) a partire da 3-4 settimane dopo il completamento del secondo protocollo III (HR-1), primo protocollo II (HR-2A) o completamento del regime di consolidamento a 3 blocchi (HR-2B).

  • Sotto i 2 anni: i pazienti ricevono busulfano per via orale ogni 6 ore nei giorni da -8 a -5, etoposide IV per 4 ore il giorno -4 e ciclofosfamide IV per 1 ora nei giorni -3 e -2, quindi sottoposti ad ASCT il giorno 0.
  • Almeno 2 anni: i pazienti vengono sottoposti a irradiazione corporea totale due volte al giorno nei giorni da -6 a -4 e ricevono etoposide IV per 4 ore il giorno -3, quindi sottoposti ad ASCT il giorno 0. La radioterapia locale frazionata, se necessaria, viene somministrata il giorni da -14 a -7.