Risikojustert kombinasjonskjemoterapi ved behandling av unge pasienter med akutt lymfatisk leukemi

MÅL:

• Å teste på en randomisert måte typen og intensiteten av reintensiveringsterapi for pediatriske pasienter med akutt lymfatisk leukemi i hver risikogruppe: standardrisiko (SR), middels risiko (IR) og høyrisiko (HR) gruppe.
• Å sammenligne to kortere elementer av reintensifisering (protokoll III x 2 kurer) med én (protokoll II x 1 kur) når det gjelder effektivitet når kumulativ dose av de fleste legemidler er den samme i begge regimene hos pasienter i standardrisikogruppen.
• For å avgjøre om den økte risikoen for svikt hos pasienter i gruppen med middels risiko kan reduseres med et tredje reintensiveringselement (protokoll III x 3 kurs vs protokoll II x 1 kurs).
• For å avgjøre om de tre reintensifiseringselementene (protokoll III x 3 kurs) oppnår samme eller bedre resultater hos pasienter i høyrisikogruppe, sammenlignet med dagens anvendte HR-tilnærming i Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM) eller Italian Association of Pediatric Hematology og onkologi (AIEOP).

OVERSIKT: Dette er en delvis randomisert, multisenterstudie. Pasientene er stratifisert etter risikogruppe (standard risiko [SR] vs middels risiko [IR] vs høy risiko [HR]). Pasientene randomiseres i reinduksjonsdelen av behandlingen.

• Induksjonsterapi:

  • Protokoll I' (SR B-celleforløper [BCP] ALL ): Pasienter får metotreksat intratekalt (IT) på dag 1, 12 og 33 (og muligens på dag 18 og 27); prednison eller prednisolon oralt eller IV på dag 1-28 etterfulgt av en nedtrapping; vinkristinsulfat IV på dag 1, 8, 15, 22 og 29; daunorubicinhydroklorid IV over 1 time på dag 8 og 15; og asparaginase IV over 1 time på dag 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 og 33. Pasienter får deretter cyklofosfamid IV over 1 time på dag 36 og 64; oral merkaptopurin en gang daglig på dagene 36-63; cytarabin IV kontinuerlig på dagene 38-41, 45-48, 52-55 og 59-62; og metotreksat IT på dag 45 og 59.
  • Protokoll I (SR T-celle ALL, IR eller HR): Pasienter får terapi som i Protokoll I' bortsett fra at de også får daunorubicinhydroklorid på dag 22 og 29.

Omtrent 2 uker etter fullført induksjonsterapi fortsetter pasientene til konsolideringsterapi.

• Konsolidering: Pasienter som har oppnådd fullstendig cytomorfologisk remisjon fortsetter til protokoll mM eller protokoll M. Pasienter i HR-gruppen fortsetter til 3-blokk konsolideringsregime.

  • Protokoll mM (BCP-ALL) (SR eller IR): Pasienter får oral merkaptopurin én gang daglig på dag 1-56; middels dose metotreksat IV over 24 timer og metotreksat IT på dag 8, 22, 36 og 50; og leucovorin kalsium IV hver 6. time på dag 9, 23, 37 og 51.
  • Protokoll M (T-celle ALL) (SR eller IR): Pasienter får merkaptopurin, metotreksat IT og leucovorin kalsium som i protokoll mM, og de får også høydose (HD) metotreksat IV over 24 timer på dag 8, 22, 36 og 50.

  • 3-blokk konsolideringsregime (HR): Pasienter får 3 regimeblokker med 2 uker mellom blokkene. Behandlingen fortsetter i fravær av uakseptabel toksisitet.

    • Blokk HR-1': Pasienter får deksametason oralt eller IV 3 ganger daglig på dag 1-5; vinkristinsulfat IV på dag 1-6; HD metotreksat IV over 24 timer på dag 1; leucovorin kalsium IV hver 6. time, med start 42 timer etter starten av HD-metotreksat, for 3 doser; cyklofosfamid IV over 1 time, hver 12. time, på dag 2-4; HD cytarabin IV over 3 timer, hver 12. time, på dag 5 (2 doser); asparaginase IV over 2 timer på dag 6 og 11; og trippel intratekal terapi (TIT) som omfatter metotreksat, cytarabin og prednison, 3 ganger på dag 1.
    • Blokk HR-2': Pasienter får deksametason, HD-metotreksat, leukovorin kalsium og asparaginase som i blokk HR-1'. Pasienter får TIT én gang på dag 1 (CNS-negative pasienter) eller to ganger på dag 1 og 5 (CNS-positive pasienter). Pasienter får også vindesine IV på dag 1 og 6; ifosfamide IV over 1 time, hver 12. time, på dag 2-4; og daunorubicinhydroklorid IV over 24 timer på dag 5.
    • Blokk HR-3': Pasienter får deksametason og asparaginase som i blokk HR-1'; TIT 3 ganger på dag 5; HD cytarabin IV over 3 timer, hver 12. time, på dag 1 og 2; og etoposid IV over 1 time, hver 12. time, på dag 3-5.

Omtrent 2 uker etter fullført konsolideringsterapi fortsetter pasientene til reinduksjonsterapi.

• Reinduksjon (randomisert): Pasienter i kontinuerlig fullstendig remisjon fortsetter til protokoll II eller III. Pasienter fra SR- og IR-gruppen er randomisert til arm I og II; pasienter fra HR-gruppen er randomisert til arm II og III.

  • Arm I (protokoll II x 1 kurs) (SR-1 eller IR-1): Pasienter får deksametason oralt eller IV på dag 1-21 etterfulgt av en nedtrapping; vinkristinsulfat IV og doksorubicinhydroklorid IV over 1 time på dag 8, 15, 22 og 29; asparaginase IV over 1 time på dag 8, 11, 15 og 18; og metotreksat IT på dag 1 og 18. Pasienter får deretter cyklofosfamid IV over 1 time på dag 36; oral tioguanin en gang daglig på dagene 36-49; cytarabin IV kontinuerlig på dag 38-41 og 45-48; og metotreksat IT på dag 38 og 45.

  • Arm II (protokoll III x 2 eller 3 kurer og midlertidig vedlikeholdsbehandling [IMT]) (SR-2, IR-2 eller HR-1): Pasienter får deksametason oralt eller IV tre ganger daglig på dag 1-14 etterfulgt av en avsmalning; vinkristinsulfat IV og doksorubicinhydroklorid IV over 1 time på dag 1 og 8; og asparaginase IV over 1 time på dag 1, 4, 8 og 11. Pasienter får deretter cyklofosfamid IV over 1 time på dag 15; oral tioguanin en gang daglig på dagene 15-28; cytarabin IV kontinuerlig på dag 17-20 og 24-27; og metotreksat IT på dag 17 og 21 (og dag 1 hvis det er initial CNS-involvering). Omtrent 1 uke etter fullføring av protokoll III (kurs 1) får pasienter IMT i 10 uker (SR-gruppe) eller 4 uker (IR- og HR-grupper) som beskrevet nedenfor. Omtrent 1 uke etter fullført IMT får pasientene protokoll III som ovenfor (kurs 2). Omtrent 1 uke etter fullføring av protokoll III (kurs 2) får pasienter i IR- og HR-gruppen IMT i ytterligere 4 uker etterfulgt av et nytt kur med protokoll III (kurs 3) 1 uke senere.

    • IMT: Pasienter får oral metotreksat én gang ukentlig og oral merkaptopurin daglig.

  • Arm III (HR-2): Pasienter får 1 av følgende regimer i henhold til lokal praksis:

    • Regim HR-2A: Pasienter får protokoll II som i arm I, hviler 1 uke og får IMT i 4 uker. Omtrent 1 uke senere får pasientene et nytt kur med protokoll II.
    • Regim HR-2B: Pasienter får behandling som i 3-blokk konsolideringsregime med 3 uker mellom hver blokk. Omtrent 3 uker senere får pasientene protokoll II som i arm I.
  • Kranial strålebehandling (CRT) under reinduksjon: CNS-positive pasienter (CNS-status 3) får CRT etter fullføring av protokoll II (SR, IR, HR-2B) eller i løpet av de første 1,5-2,5 ukene av IMT (SR, IR, HR-2A) ). SR- og IR-pasienter med T-celle ALL- og HR-pasienter får profylaktisk CRT i disse samme tidsperioder.

Fra og med 2 uker etter fullført reinduksjon (noen pasienter i HR-gruppen gjennomgår også allogen stamcelletransplantasjon, som beskrevet nedenfor), fortsetter pasientene til vedlikeholdsbehandling.

• Vedlikeholdsbehandling (MT): Pasienter får oral merkaptopurin én gang daglig og metotreksat IV én gang ukentlig. Hver pasientundergruppe (unntatt HR-pasienter som gjennomgår transplantasjon) mottar MT for en periode som bringer de totale ukene med behandling til 104 uker, som følger:

  • SR: Pasienter får MT i 74 uker (SR-1) eller 61 uker (SR-2).
  • IR: Pasienter får MT i 74 uker (IR-1) eller 57 uker (IR-2).
  • HR: Pasienter får MT i 58 uker (HR-1), 62 uker (HR-2A) eller 63 uker (HR-2B).

Pasienter med BCP-ALL og i gruppe SR-1 eller IR-1 får også metotreksat IT en gang i uke 4, 8, 12 og 16 av MT. Pasienter med BCP-ALL og i gruppe SR-2 får metotreksat IT i uke 4 og 8 av MT.

• Allogen stamcelletransplantasjon (ASCT): Noen pasienter i HR-gruppen kan gjennomgå ASCT (vanligvis benmarg, men kan være perifert blod eller navlestrengstamceller), (på tidspunktet for reinduksjonsterapi) med start 3-4 uker etter fullføring av andre protokoll III (HR-1), den første protokoll II (HR-2A), eller fullføring av 3-blokk konsolideringsregimet (HR-2B).

  • Under 2 år: Pasienter får oral busulfan hver 6. time på dag -8 til -5, etoposid IV over 4 timer på dag -4, og cyklofosfamid IV over 1 time på dag -3 og -2, og gjennomgår deretter ASCT på dag 0.
  • Minst 2 år gamle: Pasienter gjennomgår total kroppsbestråling to ganger daglig på dag -6 til -4 og får etoposid IV over 4 timer på dag -3, og gjennomgår deretter ASCT på dag 0. Fraksjonert lokal strålebehandling, om nødvendig, administreres på dager -14 til -7.