Risikojusteret kombinationskemoterapi til behandling af unge patienter med akut lymfatisk leukæmi
Et randomiseret forsøg med I-BFM-SG til behandling af ikke-B akut lymfoblastisk leukæmi i børn
RATIONALE: Lægemidler, der bruges i kemoterapi, virker på forskellige måder for at stoppe væksten af kræftceller, enten ved at dræbe cellerne eller ved at forhindre dem i at dele sig. At give mere end ét lægemiddel (kombinationskemoterapi) kan dræbe flere kræftceller. En donorstamcelletransplantation kan erstatte patientens immunceller og hjælpe med at ødelægge eventuelle resterende kræftceller (graft-versus-tumor-effekt). At give kombinationskemoterapi før transplantationen hjælper med at stoppe væksten af kræftceller og stoppe patientens immunsystem i at afstøde donorens stamceller. Det vides endnu ikke, hvilken kombinationskemoterapikur, der er mere effektiv til behandling af unge patienter med akut lymfatisk leukæmi.
FORMÅL: Dette randomiserede fase III-forsøg studerer forskellige risikojusterede kombinationskemoterapiregimer til behandling af unge patienter med akut lymfatisk leukæmi.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
- Medicin: asparaginase
- Medicin: cyclophosphamid
- Medicin: cytarabin
- Medicin: dexamethason
- Medicin: doxorubicin hydrochlorid
- Medicin: methotrexat
- Medicin: thioguanin
- Medicin: vincristinsulfat
- Medicin: mercaptopurin
- Medicin: daunorubicin hydrochlorid
- Medicin: etoposid
- Medicin: ifosfamid
- Medicin: leucovorin calcium
- Medicin: prednison
- Medicin: vindesine
Detaljeret beskrivelse
MÅL:
- At teste på en randomiseret måde typen og intensiteten af reintensiveringsterapi til pædiatriske patienter med akut lymfatisk leukæmi i hver risikogruppe: standardrisiko (SR), mellemrisiko (IR) og højrisiko (HR) gruppe.
- At sammenligne to kortere elementer af reintensifikation (protokol III x 2 forløb) med én (protokol II x 1 forløb) med hensyn til effektivitet, når den kumulative dosis af de fleste lægemidler er den samme i begge regimer hos patienter i standardrisikogruppen.
- For at afgøre, om den øgede risiko for svigt hos patienter i mellemrisikogruppen kan begrænses af et tredje reintensiveringselement (protokol III x 3 forløb vs protokol II x 1 forløb).
- For at afgøre, om de tre reintensifikationselementer (protokol III x 3 forløb) opnår samme eller bedre resultater i højrisikogruppepatienter sammenlignet med den nuværende anvendte HR-tilgang i Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM) eller Italian Association of Pediatric Hematology og onkologi (AIEOP).
OVERSIGT: Dette er en delvist randomiseret, multicenter undersøgelse. Patienterne er stratificeret efter risikogruppe (standardrisiko [SR] vs mellemrisiko [IR] vs højrisiko [HR]). Patienterne randomiseres i reinduktionsdelen af behandlingen.
Induktionsterapi:
- Protokol I' (SR B-celleprækursor [BCP] ALL): Patienter modtager methotrexat intrathekalt (IT) på dag 1, 12 og 33 (og muligvis på dag 18 og 27); prednison eller prednisolon oralt eller IV på dag 1-28 efterfulgt af en nedtrapning; vincristinsulfat IV på dag 1, 8, 15, 22 og 29; daunorubicinhydrochlorid IV over 1 time på dag 8 og 15; og asparaginase IV over 1 time på dag 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 og 33. Patienterne modtager derefter cyclophosphamid IV over 1 time på dag 36 og 64; oral mercaptopurin én gang dagligt på dag 36-63; cytarabin IV kontinuerligt på dag 38-41, 45-48, 52-55 og 59-62; og methotrexat IT på dag 45 og 59.
- Protokol I (SR T-celle ALL, IR eller HR): Patienter modtager behandling som i protokol I' bortset fra, at de også modtager daunorubicinhydrochlorid på dag 22 og 29.
Ca. 2 uger efter afslutningen af induktionsbehandlingen fortsætter patienterne til konsolideringsterapi.
Konsolidering: Patienter, der har opnået fuldstændig cytomorfologisk remission, fortsætter til protokol mM eller protokol M. Patienter i HR-gruppen fortsætter til 3-blok konsolideringsregime.
- Protokol mM (BCP-ALL) (SR eller IR): Patienter modtager oral mercaptopurin én gang dagligt på dag 1-56; middeldosis methotrexat IV over 24 timer og methotrexat IT på dag 8, 22, 36 og 50; og leucovorin calcium IV hver 6. time på dag 9, 23, 37 og 51.
- Protokol M (T-celle ALL) (SR eller IR): Patienter modtager mercaptopurin, methotrexat IT og leucovorin calcium som i protokol mM, og de modtager også højdosis (HD) methotrexat IV over 24 timer på dag 8, 22, 36 og 50.
3-blok konsolidering regime (HR): Patienter modtager 3 regime blokke med 2 uger mellem blokke. Behandlingen fortsætter i fravær af uacceptabel toksicitet.
- Blok HR-1': Patienter modtager dexamethason oralt eller IV 3 gange dagligt på dag 1-5; vincristinsulfat IV på dag 1-6; HD methotrexat IV over 24 timer på dag 1; leucovorin calcium IV hver 6. time, begyndende 42 timer efter starten af HD methotrexat, i 3 doser; cyclophosphamid IV over 1 time, hver 12. time, på dag 2-4; HD cytarabin IV over 3 timer, hver 12. time, på dag 5 (2 doser); asparaginase IV over 2 timer på dag 6 og 11; og tredobbelt intratekal terapi (TIT) omfattende methotrexat, cytarabin og prednison, 3 gange på dag 1.
- Blok HR-2': Patienter får dexamethason, HD methotrexat, leucovorin calcium og asparaginase som i blok HR-1'. Patienter får TIT én gang på dag 1 (CNS-negative patienter) eller to gange på dag 1 og 5 (CNS-positive patienter). Patienter modtager også vindesine IV på dag 1 og 6; ifosfamide IV over 1 time, hver 12. time, på dag 2-4; og daunorubicinhydrochlorid IV over 24 timer på dag 5.
- Blok HR-3': Patienter modtager dexamethason og asparaginase som i blok HR-1'; TIT 3 gange på dag 5; HD cytarabin IV over 3 timer, hver 12. time, på dag 1 og 2; og etoposid IV over 1 time, hver 12. time, på dag 3-5.
Ca. 2 uger efter afslutningen af konsolideringsterapien fortsætter patienterne til reinduktionsterapi.
Reinduktion (randomiseret): Patienter i kontinuerlig fuldstændig remission fortsætter til protokol II eller III. Patienter fra SR- og IR-gruppen er randomiseret til arm I og II; patienter fra HR-gruppen randomiseres til arm II og III.
- Arm I (protokol II x 1 forløb) (SR-1 eller IR-1): Patienterne får dexamethason oralt eller IV på dag 1-21 efterfulgt af en nedtrapning; vincristinsulfat IV og doxorubicin hydrochlorid IV over 1 time på dag 8, 15, 22 og 29; asparaginase IV over 1 time på dag 8, 11, 15 og 18; og methotrexat IT på dag 1 og 18. Patienterne får derefter cyclophosphamid IV over 1 time på dag 36; oral thioguanin én gang dagligt på dag 36-49; cytarabin IV kontinuerligt på dag 38-41 og 45-48; og methotrexat IT på dag 38 og 45.
Arm II (protokol III x 2 eller 3 forløb og midlertidig vedligeholdelsesterapi [IMT]) (SR-2, IR-2 eller HR-1): Patienterne får dexamethason oralt eller IV tre gange dagligt på dag 1-14 efterfulgt af en tilspidsning; vincristinsulfat IV og doxorubicinhydrochlorid IV over 1 time på dag 1 og 8; og asparaginase IV over 1 time på dag 1, 4, 8 og 11. Patienterne får derefter cyclophosphamid IV over 1 time på dag 15; oral thioguanin én gang dagligt på dag 15-28; cytarabin IV kontinuerligt på dag 17-20 og 24-27; og methotrexat IT på dag 17 og 21 (og dag 1, hvis der er initial CNS-involvering). Cirka 1 uge efter afslutning af protokol III (kursus 1) modtager patienter IMT i 10 uger (SR-gruppe) eller 4 uger (IR- og HR-grupper) som beskrevet nedenfor. Cirka 1 uge efter afslutning af IMT modtager patienterne protokol III som ovenfor (forløb 2). Ca. 1 uge efter afslutning af protokol III (kursus 2) modtager patienter i IR- og HR-gruppen IMT i yderligere 4 uger efterfulgt af endnu et forløb med protokol III (kursus 3) 1 uge senere.
- IMT: Patienter får oral methotrexat én gang om ugen og oral mercaptopurin dagligt.
Arm III (HR-2): Patienter modtager 1 af følgende regimer i henhold til lokal praksis:
- Regime HR-2A: Patienterne modtager protokol II som i arm I, hviler 1 uge og modtager IMT i 4 uger. Cirka 1 uge senere får patienterne endnu et forløb med protokol II.
- Regime HR-2B: Patienter modtager behandling som i 3-blok konsolideringsregime med 3 uger mellem hver blok. Cirka 3 uger senere modtager patienterne protokol II som i arm I.
- Kraniel strålebehandling (CRT) under reinduktion: CNS-positive patienter (CNS-status 3) får CRT efter fuldførelse af protokol II (SR, IR, HR-2B) eller i løbet af de første 1,5-2,5 uger af IMT (SR, IR, HR-2A) ). SR- og IR-patienter med T-celle ALL- og HR-patienter modtager profylaktisk CRT i disse samme tidsperioder.
Begyndende 2 uger efter afslutning af reinduktion (nogle patienter i HR-gruppen gennemgår også allogen stamcelletransplantation, som beskrevet nedenfor), fortsætter patienterne til vedligeholdelsesbehandling.
Vedligeholdelsesterapi (MT): Patienterne får oral mercaptopurin én gang dagligt og methotrexat IV én gang om ugen. Hver patientundergruppe (undtagen HR-patienter, der gennemgår transplantation) modtager MT i en periode, der bringer de samlede behandlingsuger til 104 uger, som følger:
- SR: Patienter modtager MT i 74 uger (SR-1) eller 61 uger (SR-2).
- IR: Patienter modtager MT i 74 uger (IR-1) eller 57 uger (IR-2).
- HR: Patienter modtager MT i 58 uger (HR-1), 62 uger (HR-2A) eller 63 uger (HR-2B).
Patienter med BCP-ALL og i gruppe SR-1 eller IR-1 modtager også methotrexat IT én gang i uge 4, 8, 12 og 16 af MT. Patienter med BCP-ALL og i gruppe SR-2 modtager methotrexat IT i uge 4 og 8 af MT.
Allogen stamcelletransplantation (ASCT): Nogle patienter i HR-gruppen kan gennemgå ASCT (sædvanligvis knoglemarv, men kan være perifert blod eller navlestrengsstamceller) (på tidspunktet for reinduktionsterapi) begyndende 3-4 uger efter afslutningen af anden protokol III (HR-1), den første protokol II (HR-2A) eller fuldførelse af 3-blok konsolideringsregimen (HR-2B).
- Under 2 år: Patienter får oral busulfan hver 6. time på dag -8 til -5, etoposid IV over 4 timer på dag -4 og cyclophosphamid IV over 1 time på dag -3 og -2 og gennemgår derefter ASCT på dagen 0.
- Mindst 2 år gamle: Patienter gennemgår total kropsbestråling to gange dagligt på dag -6 til -4 og modtager etoposid IV over 4 timer på dag -3, og gennemgår derefter ASCT på dag 0. Fraktioneret lokal strålebehandling, hvis det er nødvendigt, administreres d. dage -14 til -7.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Prague, Tjekkiet, 150 06
- Rekruttering
- University Hospital Motol
-
Kontakt:
- Jan Stary, MD
- Telefonnummer: 420-2-2443-6401
- E-mail: jan.stary@lfmotol.cuni.cz
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
SYGDOMS KARAKTERISTIKA:
- Cytologisk dokumenteret akut lymfatisk leukæmi (ALL)
- Intet tilbagefald af en tidligere ukendt ALL
Patienter skal opfylde et af følgende risikokriterier:
Standard-risiko (SR) gruppe, der opfylder alle følgende kriterier:
- Blaster < 1.000/μL i perifert blod (PB) på dag 8
- I alderen 1 til < 6 år
- Initial WBC < 20.000/μL
- M1 (5 %) eller M2 (≥ 5 % til < 25 %) blaster i knoglemarv på dag 15
- M1 marv på dag 33
Mellemrisikogruppe (IR) opfylder alle følgende kriterier:
- Alder < 1 eller ≥ 6 år og/eller WBC ≥ 20.000/μL
- Blaster < 1.000/μL i PB på dag 8
- M1 eller M2 marv på dag 15
- M3 (≥ 25%) marv på dag 15 ELLER opfylder SR-kriterier, men M3 marv på dag 15 og M1 marv på dag 33
Højrisikogruppe (HR) møde ≥ 1 af følgende kriterier:
- Opfylder IR-kriterier og M3-marv på dag 15 (ikke SR og M3 på dag 15)
- Blaster ≥ 1.000/μL i PB på dag 8
- M2 eller M3 marv på dag 33
- Translokation t(9;22) [BCR/ABL+] (Philadelphia kromosompositiv) eller t(4;11) [MLL/AF4+]
- Ingen sekundær ALT
PATIENT KARAKTERISTIKA:
- Intet Downs syndrom
- Ingen anden større sygdom, der forbyder undersøgelsesbehandling (f.eks. alvorlig medfødt hjertesygdom)
- Kræver ikke væsentlig terapimodifikation på grund af undersøgelsesterapirelaterede komplikationer
- Ingen komplikationer på grund af andre indgreb
- Ingen med manglende data, som er nødvendige for differentialdiagnosen eller til valg af den rette terapiarm
FORUDSÆTNING SAMTYDLIG TERAPI:
- Ingen steroider eller cytostatika inden for fire uger før start af studieterapi
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Arm I
Under reinduktion får patienterne 1 forløb med protokol II.
|
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV eller oralt under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives oralt under reinduktion
Gives oralt under reinduktion
Gives IV under reinduktion
|
|
Eksperimentel: Arm II
Under reinduktion får patienterne 2-3 forløb med protokol III og midlertidig vedligeholdelsesbehandling.
|
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV eller oralt under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives oralt under reinduktion
Gives oralt under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives oralt under reinduktion
|
|
Eksperimentel: Arm III
Under reinduktion får patienterne 2 forløb med protokol II og interim vedligeholdelsesterapi ELLER 3-blok konsolideringsregime og 1 forløb med protokol II.
|
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV eller oralt under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives oralt under reinduktion
Gives oralt under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives oralt under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives IV under reinduktion
Gives intratekalt under reinduktion
Gives IV under reinduktion
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Samlet overlevelse
|
|
Begivenhedsfri overlevelse
|
|
Sygdomsfri overlevelse
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Jan Stary, MD, University Hospital, Motol
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Zuna J, Moericke A, Arens M, Koehler R, Panzer-Grumayer R, Bartram CR, Fischer S, Fronkova E, Zaliova M, Schrauder A, Stanulla M, Zimmermann M, Trka J, Stary J, Attarbaschi A, Mann G, Schrappe M, Cario G. Implications of delayed bone marrow aspirations at the end of treatment induction for risk stratification and outcome in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2016 Jun;173(5):742-8. doi: 10.1111/bjh.13989. Epub 2016 Feb 23.
- Stary J, Zimmermann M, Campbell M, Castillo L, Dibar E, Donska S, Gonzalez A, Izraeli S, Janic D, Jazbec J, Konja J, Kaiserova E, Kowalczyk J, Kovacs G, Li CK, Magyarosy E, Popa A, Stark B, Jabali Y, Trka J, Hrusak O, Riehm H, Masera G, Schrappe M. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol. 2014 Jan 20;32(3):174-84. doi: 10.1200/JCO.2013.48.6522. Epub 2013 Dec 16.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i immunsystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesygdomme
- Immunproliferative lidelser
- Leukæmi
- Precursorcelle lymfoblastisk leukæmi-lymfom
- Leukæmi, lymfoid
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Autonome agenter
- Agenter fra det perifere nervesystem
- Antivirale midler
- Nukleinsyresyntesehæmmere
- Enzymhæmmere
- Anti-inflammatoriske midler
- Antirheumatiske midler
- Antimetabolitter, Antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Tubulin modulatorer
- Antimitotiske midler
- Mitose modulatorer
- Antiemetika
- Gastrointestinale midler
- Glukokortikoider
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Antineoplastiske midler, hormonelle
- Beskyttelsesagenter
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Antineoplastiske midler, fytogene
- Topoisomerase II-hæmmere
- Topoisomerasehæmmere
- Dermatologiske midler
- Mikronæringsstoffer
- Antibiotika, antineoplastisk
- Vitaminer
- Reproduktive kontrolmidler
- Modgift
- Vitamin B kompleks
- Abortfremkaldende midler, ikke-steroide
- Aborterende midler
- Folinsyreantagonister
- Dexamethason
- Cyclofosfamid
- Etoposid
- Ifosfamid
- Leucovorin
- Levoleucovorin
- Prednison
- Doxorubicin
- Liposomal doxorubicin
- Cytarabin
- Methotrexat
- Vincristine
- Daunorubicin
- Asparaginase
- Mercaptopurin
- Thioguanin
- Vindesine
Andre undersøgelses-id-numre
- CDR0000613220
- MOTOL-ALL-IC-BFM-2002
- EU-20871
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .