Risicogecorrigeerde combinatiechemotherapie bij de behandeling van jonge patiënten met acute lymfoblastische leukemie

DOELSTELLINGEN:

• Om op een gerandomiseerde manier het type en de intensiteit van de reïntensificatietherapie te testen voor pediatrische patiënten met acute lymfoblastische leukemie in elke risicogroep: standaardrisicogroep (SR), intermediaire risicogroep (IR) en hoogrisicogroep (HR).
• Om twee kortere elementen van herintensificatie (protocol III x 2 kuren) te vergelijken met één (protocol II x 1 kuur) in termen van effectiviteit wanneer de cumulatieve dosis van de meeste geneesmiddelen hetzelfde is in beide regimes bij patiënten in de standaardrisicogroep.
• Om te bepalen of het verhoogde risico op falen bij patiënten in de middenrisicogroep kan worden ingeperkt door een derde versterkingselement (protocol III x 3 kuren versus protocol II x 1 kuur).
• Om te bepalen of de drie herintensificatie-elementen (protocol III x 3 kuren) dezelfde of betere resultaten opleveren bij patiënten in de groep met een hoog risico, in vergelijking met de huidige toegepaste HR-benadering in de Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM) of de Italiaanse vereniging voor pediatrische hematologie en Oncologie (AIEOP).

OVERZICHT: Dit is een gedeeltelijk gerandomiseerde, multicenter studie. Patiënten zijn gestratificeerd volgens risicogroep (standaardrisico [SR] versus intermediair risico [IR] versus hoog risico [HR]). Patiënten worden gerandomiseerd in het herinductiegedeelte van de behandeling.

• Inductie therapie:

  • Protocol I' (SR B-celprecursor [BCP] ALL): Patiënten krijgen methotrexaat intrathecaal (IT) op dag 1, 12 en 33 (en mogelijk op dag 18 en 27); prednison of prednisolon oraal of IV op dag 1-28 gevolgd door afbouw; vincristinesulfaat IV op dag 1, 8, 15, 22 en 29; daunorubicine hydrochloride IV gedurende 1 uur op dag 8 en 15; en asparaginase IV gedurende 1 uur op dag 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 en 33. Patiënten krijgen dan cyclofosfamide IV gedurende 1 uur op dag 36 en 64; oraal mercaptopurine eenmaal daags op dag 36-63; cytarabine IV continu op dag 38-41, 45-48, 52-55 en 59-62; en methotrexaat IT op dag 45 en 59.
  • Protocol I (SR T-cel ALL, IR of HR): Patiënten krijgen therapie zoals in Protocol I' behalve dat ze ook daunorubicinehydrochloride krijgen op dag 22 en 29.

Ongeveer 2 weken na voltooiing van de inductietherapie gaan patiënten over op consolidatietherapie.

• Consolidatie: Patiënten die volledige cytomorfologische remissie hebben bereikt, gaan verder met protocol mM of protocol M. Patiënten in de HR-groep gaan verder met een consolidatieregime van 3 blokken.

  • Protocol mM (BCP-ALL) (SR of IR): Patiënten krijgen eenmaal daags oraal mercaptopurine op dag 1-56; middelmatige dosis methotrexaat IV gedurende 24 uur en methotrexaat IT op dag 8, 22, 36 en 50; en leucovorine calcium IV om de 6 uur op dag 9, 23, 37 en 51.
  • Protocol M (T-cel ALL) (SR of IR): Patiënten krijgen mercaptopurine, methotrexaat IT en leucovorinecalcium zoals in protocol mM, en ze krijgen ook een hoge dosis (HD) methotrexaat IV gedurende 24 uur op dag 8, 22, 36 en 50.

  • 3-blokken consolidatieregime (HR): Patiënten krijgen 3 regimeblokken met 2 weken tussen blokken. De behandeling wordt voortgezet bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit.

    • Blokkeer HR-1': Patiënten krijgen dexamethason oraal of IV 3 keer per dag op dag 1-5; vincristinesulfaat IV op dag 1-6; HD methotrexaat IV gedurende 24 uur op dag 1; leucovorine calcium IV om de 6 uur, te beginnen 42 uur na de start van ZvH methotrexaat, voor 3 doses; cyclofosfamide IV gedurende 1 uur, elke 12 uur, op dagen 2-4; HD cytarabine IV gedurende 3 uur, elke 12 uur, op dag 5 (2 doses); asparaginase IV gedurende 2 uur op dag 6 en 11; en drievoudige intrathecale therapie (TIT) bestaande uit methotrexaat, cytarabine en prednison, 3 keer op dag 1.
    • Blok HR-2': Patiënten krijgen dexamethason, HD methotrexaat, leucovorinecalcium en asparaginase zoals in blok HR-1'. Patiënten krijgen eenmaal TIT op dag 1 (CZS-negatieve patiënten) of tweemaal op dag 1 en 5 (CZS-positieve patiënten). Patiënten krijgen ook vindesine IV op dag 1 en 6; ifosfamide IV gedurende 1 uur, elke 12 uur, op dagen 2-4; en daunorubicine hydrochloride IV gedurende 24 uur op dag 5.
    • Blok HR-3': Patiënten krijgen dexamethason en asparaginase zoals in blok HR-1'; TIT 3 keer op dag 5; HD cytarabine IV gedurende 3 uur, elke 12 uur, op dag 1 en 2; en etoposide IV gedurende 1 uur, elke 12 uur, op dagen 3-5.

Ongeveer 2 weken na voltooiing van de consolidatietherapie gaan patiënten over op herinductietherapie.

• Reinductie (gerandomiseerd): Patiënten in continue volledige remissie gaan verder met protocol II of III. Patiënten uit de SR- en IR-groep worden gerandomiseerd naar armen I en II; patiënten uit de HR-groep worden gerandomiseerd naar armen II en III.

  • Arm I (protocol II x 1 kuur) (SR-1 of IR-1): Patiënten krijgen dexamethason oraal of IV op dag 1-21 gevolgd door een afbouw; vincristinesulfaat IV en doxorubicinehydrochloride IV gedurende 1 uur op dag 8, 15, 22 en 29; asparaginase IV gedurende 1 uur op dag 8, 11, 15 en 18; en methotrexaat IT op dag 1 en 18. Patiënten krijgen vervolgens cyclofosfamide IV gedurende 1 uur op dag 36; orale thioguanine eenmaal daags op dag 36-49; cytarabine IV continu op dag 38-41 en 45-48; en methotrexaat IT op dag 38 en 45.

  • Arm II (protocol III x 2 of 3 kuren en tussentijdse onderhoudstherapie [IMT]) (SR-2, IR-2 of HR-1): Patiënten krijgen dexamethason oraal of IV driemaal daags op dag 1-14 gevolgd door een taps toelopen; vincristinesulfaat IV en doxorubicinehydrochloride IV gedurende 1 uur op dag 1 en 8; en asparaginase IV gedurende 1 uur op dag 1, 4, 8 en 11. Patiënten krijgen dan cyclofosfamide IV gedurende 1 uur op dag 15; orale thioguanine eenmaal daags op dag 15-28; cytarabine IV continu op dag 17-20 en 24-27; en methotrexaat IT op dag 17 en 21 (en dag 1 als er aanvankelijk CZS-betrokkenheid is). Ongeveer 1 week na voltooiing van protocol III (kuur 1) krijgen patiënten IMT gedurende 10 weken (SR-groep) of 4 weken (IR- en HR-groepen) zoals hieronder beschreven. Ongeveer 1 week na voltooiing van IMT ontvangen patiënten protocol III zoals hierboven beschreven (kuur 2). Ongeveer 1 week na voltooiing van protocol III (kuur 2) krijgen patiënten in de IR- en HR-groep nog eens 4 weken IMT, gevolgd door een volgende kuur van protocol III (kuur 3) 1 week later.

    • IMT: Patiënten krijgen eenmaal per week oraal methotrexaat en dagelijks oraal mercaptopurine.

  • Arm III (HR-2): Patiënten krijgen 1 van de volgende schema's volgens lokale praktijken:

    • Regime HR-2A: Patiënten krijgen protocol II zoals in arm I, rusten 1 week en krijgen IMT gedurende 4 weken. Ongeveer 1 week later krijgen patiënten nog een kuur van protocol II.
    • Regime HR-2B: Patiënten worden behandeld zoals in een consolidatieregime van 3 blokken met 3 weken tussen elk blok. Ongeveer 3 weken later ontvangen patiënten protocol II zoals in arm I.
  • Craniale radiotherapie (CRT) tijdens herinductie: CZS-positieve patiënten (CZS-status 3) krijgen CRT na voltooiing van protocol II (SR, IR, HR-2B) of tijdens de eerste 1,5-2,5 weken van IMT (SR, IR, HR-2A ). SR- en IR-patiënten met T-cel-ALL en HR-patiënten krijgen profylactische CRT in dezelfde tijdsperioden.

Vanaf 2 weken na voltooiing van de herinductie (sommige patiënten in de HR-groep ondergaan ook een allogene stamceltransplantatie, zoals hieronder beschreven), gaan de patiënten over op de onderhoudstherapie.

• Onderhoudstherapie (MT): Patiënten krijgen eenmaal daags oraal mercaptopurine en eenmaal per week methotrexaat IV. Elke patiëntensubgroep (behalve HR-patiënten die een transplantatie ondergaan) krijgt MT gedurende een periode die het totale aantal behandelweken op 104 weken brengt, als volgt:

  • SR: Patiënten krijgen MT gedurende 74 weken (SR-1) of 61 weken (SR-2).
  • IR: Patiënten krijgen MT gedurende 74 weken (IR-1) of 57 weken (IR-2).
  • HR: Patiënten krijgen MT gedurende 58 weken (HR-1), 62 weken (HR-2A) of 63 weken (HR-2B).

Patiënten met BCP-ALL en in groep SR-1 of IR-1 krijgen ook eenmaal in week 4, 8, 12 en 16 van MT methotrexaat IT. Patiënten met BCP-ALL en in groep SR-2 krijgen methotrexaat IT in week 4 en 8 van MT.

• Allogene stamceltransplantatie (ASCT): sommige patiënten in de HR-groep kunnen ASCT ondergaan (meestal beenmerg, maar dit kunnen perifere bloed- of navelstrengstamcellen zijn), (op het moment van de herinductietherapie), beginnend 3-4 weken na voltooiing van de tweede protocol III (HR-1), het eerste protocol II (HR-2A), of voltooiing van het consolidatieregime met 3 blokken (HR-2B).

  • Kinderen jonger dan 2 jaar: patiënten krijgen elke 6 uur orale busulfan op dag -8 tot -5, etoposide IV gedurende 4 uur op dag -4 en cyclofosfamide IV gedurende 1 uur op dag -3 en -2, en ondergaan vervolgens ASCT op dag 0.
  • Ten minste 2 jaar oud: Patiënten ondergaan tweemaal daags totale lichaamsbestraling op dag -6 tot -4 en ontvangen etoposide IV gedurende 4 uur op dag -3, en ondergaan vervolgens ASCT op dag 0. Gefractioneerde lokale radiotherapie, indien nodig, wordt toegediend op dagen -14 tot -7.