Chimiothérapie combinée ajustée en fonction des risques dans le traitement de jeunes patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

OBJECTIFS:

• Tester de manière randomisée le type et l'intensité du traitement de réintensification chez les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique dans chaque groupe à risque : groupe à risque standard (SR), à risque intermédiaire (RI) et à risque élevé (HR).
• Comparer deux éléments plus courts de réintensification (protocole III x 2 cycles) à un seul (protocole II x 1 cycle) en termes d'efficacité lorsque la dose cumulée de la plupart des médicaments est la même dans les deux schémas chez les patients du groupe à risque standard.
• Déterminer si le risque accru d'échec chez les patients du groupe à risque intermédiaire peut être réduit par un troisième élément de réintensification (protocole III x 3 cures vs protocole II x 1 cure).
• Déterminer si les trois éléments de réintensification (protocole III x 3 cours) permettent d'obtenir des résultats identiques ou supérieurs chez les patients du groupe à haut risque, par rapport à l'approche RH actuellement appliquée dans le groupe Berlin-Francfort-Münster (BFM) ou l'Association italienne d'hématologie pédiatrique et oncologie (AIEOP).

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique partiellement randomisée. Les patients sont stratifiés selon le groupe de risque (risque standard [SR] vs risque intermédiaire [IR] vs risque élevé [HR]). Les patients sont randomisés dans la partie réinduction du traitement.

• Thérapie d'induction :

  • Protocole I' (précurseur des lymphocytes B SR [BCP] ALL) : les patients reçoivent du méthotrexate par voie intrathécale (IT) les jours 1, 12 et 33 (et éventuellement les jours 18 et 27) ; prednisone ou prednisolone par voie orale ou IV les jours 1 à 28 suivi d'une diminution progressive ; sulfate de vincristine IV aux jours 1, 8, 15, 22 et 29 ; chlorhydrate de daunorubicine IV pendant 1 heure les jours 8 et 15 ; et asparaginase IV pendant 1 heure les jours 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 et 33. Les patients reçoivent ensuite du cyclophosphamide IV pendant 1 heure les jours 36 et 64 ; mercaptopurine orale une fois par jour les jours 36 à 63 ; cytarabine IV en continu les jours 38-41, 45-48, 52-55 et 59-62 ; et méthotrexate IT aux jours 45 et 59.
  • Protocole I (SR T-cell ALL, IR ou HR) : les patients reçoivent le traitement comme dans le protocole I', sauf qu'ils reçoivent également du chlorhydrate de daunorubicine les jours 22 et 29.

Environ 2 semaines après la fin du traitement d'induction, les patients passent au traitement de consolidation.

• Consolidation : les patients qui ont obtenu une rémission cytomorphologique complète passent au protocole mM ou au protocole M. Les patients du groupe HR passent au régime de consolidation en 3 blocs.

  • Protocole mM (BCP-ALL) (SR ou IR) : les patients reçoivent de la mercaptopurine orale une fois par jour les jours 1 à 56 ; méthotrexate IV à dose moyenne sur 24 heures et méthotrexate IT les jours 8, 22, 36 et 50 ; et leucovorine calcique IV toutes les 6 heures les jours 9, 23, 37 et 51.
  • Protocole M (LAL à cellules T) (SR ou IR) : les patients reçoivent de la mercaptopurine, du méthotrexate IT et de la leucovorine calcique comme dans le protocole mM, et ils reçoivent également du méthotrexate IV à haute dose (HD) pendant 24 heures les jours 8, 22, 36 et 50.

  • Régime de consolidation en 3 blocs (HR) : Les patients reçoivent 3 blocs de régime avec 2 semaines entre les blocs. Le traitement se poursuit en l'absence de toxicité inacceptable.

    • Bloc HR-1' : les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV 3 fois par jour les jours 1 à 5 ; sulfate de vincristine IV les jours 1 à 6 ; HD méthotrexate IV sur 24 heures le jour 1 ; leucovorine calcique IV toutes les 6 heures, en commençant 42 heures après le début du méthotrexate HD, pour 3 doses ; cyclophosphamide IV pendant 1 heure, toutes les 12 heures, les jours 2 à 4 ; Cytarabine HD IV pendant 3 heures, toutes les 12 heures, le jour 5 (2 doses) ; asparaginase IV pendant 2 heures les jours 6 et 11 ; et trithérapie intrathécale (TIT) comprenant du méthotrexate, de la cytarabine et de la prednisone, 3 fois le jour 1.
    • Bloc HR-2' : Les patients reçoivent de la dexaméthasone, du méthotrexate HD, de la leucovorine calcique et de l'asparaginase comme dans le bloc HR-1'. Les patients reçoivent une TIT une fois le jour 1 (patients CNS-négatifs) ou deux fois les jours 1 et 5 (patients CNS-positifs). Les patients reçoivent également de la vindésine IV les jours 1 et 6 ; ifosfamide IV pendant 1 heure, toutes les 12 heures, les jours 2 à 4 ; et chlorhydrate de daunorubicine IV sur 24 heures au jour 5.
    • Bloc HR-3' : Les patients reçoivent de la dexaméthasone et de l'asparaginase comme dans le bloc HR-1' ; TIT 3 fois le jour 5 ; Cytarabine HD IV pendant 3 heures, toutes les 12 heures, les jours 1 et 2 ; et étoposide IV pendant 1 heure, toutes les 12 heures, les jours 3 à 5.

Environ 2 semaines après la fin du traitement de consolidation, les patients passent à un traitement de réinduction.

• Réinduction (randomisée) : Les patients en rémission complète continue passent au protocole II ou III. Les patients des groupes SR et IR sont randomisés dans les bras I et II ; les patients du groupe HR sont randomisés dans les bras II et III.

  • Bras I (protocole II x 1 cure) (SR-1 ou IR-1) : les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV les jours 1 à 21, suivis d'une réduction ; sulfate de vincristine IV et chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 1 heure les jours 8, 15, 22 et 29 ; asparaginase IV pendant 1 heure les jours 8, 11, 15 et 18 ; et méthotrexate IT aux jours 1 et 18. Les patients reçoivent ensuite du cyclophosphamide IV pendant 1 heure au jour 36 ; thioguanine orale une fois par jour les jours 36 à 49 ; cytarabine IV en continu les jours 38-41 et 45-48 ; et méthotrexate IT aux jours 38 et 45.

  • Bras II (protocole III x 2 ou 3 cours et traitement d'entretien intermédiaire [IMT]) (SR-2, IR-2 ou HR-1) : les patients reçoivent de la dexaméthasone par voie orale ou IV trois fois par jour les jours 1 à 14, suivis d'un conique; sulfate de vincristine IV et chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 1 heure les jours 1 et 8 ; et asparaginase IV pendant 1 heure les jours 1, 4, 8 et 11. Les patients reçoivent ensuite du cyclophosphamide IV pendant 1 heure au jour 15 ; thioguanine orale une fois par jour les jours 15 à 28 ; cytarabine IV en continu les jours 17-20 et 24-27 ; et méthotrexate IT les jours 17 et 21 (et le jour 1 s'il y a une atteinte initiale du SNC). Environ 1 semaine après la fin du protocole III (cours 1), les patients reçoivent l'IMT pendant 10 semaines (groupe SR) ou 4 semaines (groupes IR et HR) comme décrit ci-dessous. Environ 1 semaine après la fin de l'IMT, les patients reçoivent le protocole III comme ci-dessus (cours 2). Environ 1 semaine après la fin du protocole III (cours 2), les patients des groupes IR et HR reçoivent l'IMT pendant 4 semaines supplémentaires, suivies d'un autre cours du protocole III (cours 3) 1 semaine plus tard.

    • IMT : les patients reçoivent du méthotrexate par voie orale une fois par semaine et de la mercaptopurine par voie orale tous les jours.

  • Bras III (HR-2) : les patients reçoivent l'un des schémas thérapeutiques suivants, conformément aux pratiques locales :

    • Régime HR-2A : Les patients reçoivent le protocole II comme dans le bras I, se reposent 1 semaine et reçoivent l'IMT pendant 4 semaines. Environ 1 semaine plus tard, les patients reçoivent un autre cours du protocole II.
    • Schéma HR-2B : les patients reçoivent le traitement comme dans le schéma de consolidation en 3 blocs avec 3 semaines entre chaque bloc. Environ 3 semaines plus tard, les patients reçoivent le protocole II comme dans le bras I.
  • Radiothérapie crânienne (CRT) pendant la réinduction : les patients CNS positifs (état CNS 3) reçoivent une CRT après l'achèvement du protocole II (SR, IR, HR-2B) ou pendant les 1,5 à 2,5 premières semaines d'IMT (SR, IR, HR-2A ). Les patients SR et IR atteints de LAL à cellules T et les patients HR reçoivent une CRT prophylactique à ces mêmes périodes.

À partir de 2 semaines après la fin de la réinduction (certains patients du groupe HR subissent également une allogreffe de cellules souches, comme décrit ci-dessous), les patients passent à un traitement d'entretien.

• Traitement d'entretien (MT) : Les patients reçoivent de la mercaptopurine orale une fois par jour et du méthotrexate IV une fois par semaine. Chaque sous-groupe de patients (à l'exception des patients HR subissant une transplantation) reçoit la MT pendant une période qui porte le nombre total de semaines de traitement à 104 semaines, comme suit :

  • SR : les patients reçoivent une MT pendant 74 semaines (SR-1) ou 61 semaines (SR-2).
  • IR : les patients reçoivent une MT pendant 74 semaines (IR-1) ou 57 semaines (IR-2).
  • HR : les patients reçoivent une MT pendant 58 semaines (HR-1), 62 semaines (HR-2A) ou 63 semaines (HR-2B).

Les patients atteints de BCP-ALL et du groupe SR-1 ou IR-1 reçoivent également du méthotrexate IT une fois au cours des semaines 4, 8, 12 et 16 de la MT. Les patients atteints de BCP-ALL et du groupe SR-2 reçoivent du méthotrexate IT aux semaines 4 et 8 de la MT.

• Transplantation allogénique de cellules souches (ASCT) : certains patients du groupe HR peuvent subir une ASCT (généralement de la moelle osseuse, mais il peut s'agir de cellules souches du sang périphérique ou du cordon ombilical) (au moment du traitement de réinduction) en commençant 3 à 4 semaines après la fin de deuxième protocole III (HR-1), le premier protocole II (HR-2A), ou l'achèvement du régime de consolidation en 3 blocs (HR-2B).

  • Moins de 2 ans : Les patients reçoivent du busulfan oral toutes les 6 heures les jours -8 à -5, de l'étoposide IV pendant 4 heures le jour -4 et du cyclophosphamide IV pendant 1 heure les jours -3 et -2, puis subissent une ASCT le jour 0.
  • Au moins 2 ans : Les patients subissent une irradiation corporelle totale deux fois par jour les jours -6 à -4 et reçoivent de l'étoposide IV pendant 4 heures le jour -3, puis subissent une ASCT au jour 0. Une radiothérapie locale fractionnée, si nécessaire, est administrée le jours -14 à -7.