Riskipainotettu yhdistelmäkemoterapia hoidettaessa nuoria potilaita, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia

TAVOITTEET:

• Testaa satunnaistetusti tehostamishoidon tyyppi ja intensiteetti akuuttia lymfoblastista leukemiaa sairastaville lapsipotilaille kussakin riskiryhmässä: normaaliriski (SR), keskiriski (IR) ja korkean riskin (HR) ryhmä.
• Vertaamaan kahta lyhyempää tehostamisen elementtiä (protokolla III x 2 kurssia) yhteen (protokolla II x 1 kurssi) tehokkuuden suhteen, kun useimpien lääkkeiden kumulatiivinen annos on sama molemmissa hoitomuodoissa standardin riskiryhmän potilailla.
• Sen määrittämiseksi, voidaanko keskitason riskiryhmän potilaiden lisääntynyttä epäonnistumisriskiä vähentää kolmannella tehostamiselementillä (protokolla III x 3 kurssia vs. protokolla II x 1 kurssi).
• Sen määrittämiseksi, saavuttavatko kolme tehostamiselementtiä (protokolla III x 3 kurssia) samat tai paremmat tulokset korkean riskin ryhmän potilailla verrattuna Berlin-Frankfurt-Münster Groupin (BFM) tai Italian lasten hematologialiiton nykyiseen HR-lähestymistapaan. ja onkologia (AIEOP).

OUTLINE: Tämä on osittain satunnaistettu, monikeskustutkimus. Potilaat jaetaan riskiryhmien mukaan (standardiriski [SR] vs. keskiriski [IR] vs. korkea riski [HR]). Potilaat satunnaistetaan hoidon uudelleenalennusosaan.

• Induktioterapia:

  • Protokolla I' (SR B-soluprekursori [BCP] ALL): Potilaat saavat metotreksaattia intratekaalisesti (IT) päivinä 1, 12 ja 33 (ja mahdollisesti päivinä 18 ja 27); prednisoni tai prednisoloni suun kautta tai IV päivinä 1-28, jota seuraa kapeneminen; vinkristiinisulfaatti IV päivinä 1, 8, 15, 22 ja 29; daunorubisiinihydrokloridi IV 1 tunnin aikana päivinä 8 ja 15; ja asparaginaasi IV 1 tunnin ajan päivinä 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 ja 33. Potilaat saavat sitten syklofosfamidi IV:tä 1 tunnin ajan päivinä 36 ja 64; oraalinen merkaptopuriini kerran päivässä päivinä 36-63; sytarabiini IV jatkuvasti päivinä 38-41, 45-48, 52-55 ja 59-62; ja metotreksaatti IT päivinä 45 ja 59.
  • Protokolla I (SR T-solu ALL, IR tai HR): Potilaat saavat hoitoa kuten protokollassa I' paitsi, että he saavat myös daunorubisiinihydrokloridia päivinä 22 ja 29.

Noin 2 viikkoa induktiohoidon päättymisen jälkeen potilaat jatkavat konsolidaatiohoitoa.

• Konsolidointi: Potilaat, jotka ovat saavuttaneet täydellisen sytomorfologisen remission, jatkavat protokollaa mM tai protokollaa M. HR-ryhmän potilaat jatkavat 3-lohkon konsolidointihoitoon.

  • Protokolla mM (BCP-ALL) (SR tai IR): Potilaat saavat suun kautta merkaptopuriinia kerran päivässä päivinä 1-56; keskiannos metotreksaatti IV 24 tunnin ajan ja metotreksaatti IT päivinä 8, 22, 36 ja 50; ja leukovoriinikalsium IV 6 tunnin välein päivinä 9, 23, 37 ja 51.
  • Protokolla M (T-solu ALL) (SR tai IR): Potilaat saavat merkaptopuriinia, metotreksaatti IT:tä ja leukovoriinikalsiumia protokollan mM mukaisesti, ja he saavat myös suuren annoksen (HD) metotreksaatti IV 24 tunnin ajan päivinä 8, 22, 36 ja 50.

  • 3-lohkon konsolidointihoito (HR): Potilaat saavat 3 hoitojaksoa, joiden välillä on 2 viikkoa. Hoitoa jatketaan ilman hyväksyttävää toksisuutta.

    • Estä HR-1': Potilaat saavat deksametasonia suun kautta tai IV 3 kertaa päivässä päivinä 1-5; vinkristiinisulfaatti IV päivinä 1-6; HD-metotreksaatti IV 24 tunnin ajan päivänä 1; leukovoriinikalsium IV 6 tunnin välein alkaen 42 tuntia HD-metotreksaatin aloittamisen jälkeen, 3 annosta; syklofosfamidi IV 1 tunnin ajan, 12 tunnin välein, päivinä 2-4; HD-sytarabiini IV 3 tunnin ajan, 12 tunnin välein, päivänä 5 (2 annosta); asparaginaasi IV 2 tunnin ajan päivinä 6 ja 11; ja kolminkertainen intratekaalinen hoito (TIT), joka sisältää metotreksaattia, sytarabiinia ja prednisonia, 3 kertaa päivänä 1.
    • Lohko HR-2': Potilaat saavat deksametasonia, HD-metotreksaattia, leukovoriinikalsiumia ja asparaginaasia kuten lohkossa HR-1'. Potilaat saavat TIT:n kerran päivänä 1 (CNS-negatiiviset potilaat) tai kahdesti päivinä 1 ja 5 (CNS-positiiviset potilaat). Potilaat saavat myös vindesiini IV:tä päivinä 1 ja 6; ifosfamidi IV 1 tunnin ajan, 12 tunnin välein, päivinä 2-4; ja daunorubisiinihydrokloridi IV 24 tunnin aikana päivänä 5.
    • Lohko HR-3': Potilaat saavat deksametasonia ja asparaginaasia kuten lohkossa HR-1'; TIT 3 kertaa päivänä 5; HD-sytarabiini IV yli 3 tunnin ajan, 12 tunnin välein, päivinä 1 ja 2; ja etoposidi IV yli 1 tunnin, 12 tunnin välein, päivinä 3-5.

Noin 2 viikkoa konsolidointihoidon päättymisen jälkeen potilaat jatkavat reinduktiohoitoa.

• Reduktio (satunnaistettu): Jatkuvassa täydellisessä remissiossa olevat potilaat jatkavat protokollaan II tai III. SR- ja IR-ryhmän potilaat satunnaistetaan haaroihin I ja II; HR-ryhmän potilaat satunnaistetaan haaroihin II ja III.

  • Käsivarsi I (protokolla II x 1 kurssi) (SR-1 tai IR-1): Potilaat saavat deksametasonia suun kautta tai suonensisäisesti päivinä 1-21, jota seuraa kapeneminen; vinkristiinisulfaatti IV ja doksorubisiinihydrokloridi IV 1 tunnin aikana päivinä 8, 15, 22 ja 29; asparaginaasi IV yli 1 tunnin ajan päivinä 8, 11, 15 ja 18; ja metotreksaatti IT päivinä 1 ja 18. Sitten potilaat saavat syklofosfamidi IV:tä 1 tunnin ajan päivänä 36; oraalinen tioguaniini kerran päivässä päivinä 36-49; sytarabiini IV jatkuvasti päivinä 38-41 ja 45-48; ja metotreksaatti IT päivinä 38 ja 45.

  • Käsivarsi II (protokolla III x 2 tai 3 kurssia ja väliaikainen ylläpitohoito [IMT]) (SR-2, IR-2 tai HR-1): Potilaat saavat deksametasonia suun kautta tai IV kolme kertaa päivässä päivinä 1–14, minkä jälkeen kartiomainen; vinkristiinisulfaatti IV ja doksorubisiinihydrokloridi IV 1 tunnin aikana päivinä 1 ja 8; ja asparaginaasi IV 1 tunnin ajan päivinä 1, 4, 8 ja 11. Potilaat saavat sitten syklofosfamidi IV:tä 1 tunnin ajan päivänä 15; suun kautta otettava tioguaniini kerran päivässä päivinä 15-28; sytarabiini IV jatkuvasti päivinä 17-20 ja 24-27; ja metotreksaatti IT päivinä 17 ja 21 (ja päivänä 1, jos keskushermosto vaikuttaa aluksi). Noin 1 viikko protokollan III (kurssi 1) päättymisen jälkeen potilaat saavat IMT:tä 10 viikon ajan (SR-ryhmä) tai 4 viikon ajan (IR- ja HR-ryhmät) alla kuvatulla tavalla. Noin 1 viikko IMT:n päättymisen jälkeen potilaat saavat protokollan III kuten edellä (kurssi 2). Noin 1 viikko protokollan III (kurssi 2) päättymisen jälkeen IR- ja HR-ryhmän potilaat saavat IMT:tä vielä 4 viikon ajan, jota seuraa toinen protokollan III kurssi (kurssi 3) 1 viikkoa myöhemmin.

    • IMT: Potilaat saavat suun kautta metotreksaattia kerran viikossa ja suun kautta merkaptopuriinia päivittäin.

  • Käsivarsi III (HR-2): Potilaat saavat yhden seuraavista hoito-ohjelmista paikallisten käytäntöjen mukaisesti:

    • Hoito HR-2A: Potilaat saavat protokollaa II kuten käsivarressa I, levätä 1 viikon ja saavat IMT:tä 4 viikon ajan. Noin viikon kuluttua potilaat saavat toisen protokollan II kurssin.
    • Hoito-ohjelma HR-2B: Potilaat saavat hoitoa kuten 3-lohkon konsolidaatiohoito-ohjelmassa 3 viikon välein kunkin hoitolohkon välillä. Noin 3 viikkoa myöhemmin potilaat saavat protokollan II kuten haarassa I.
  • Kraniaalinen sädehoito (CRT) uudelleeninduktion aikana: CNS-positiiviset potilaat (CNS-status 3) saavat CRT-hoitoa protokollan II (SR, IR, HR-2B) jälkeen tai IMT:n (SR, IR, HR-2A) ensimmäisen 1,5–2,5 viikon aikana ). SR- ja IR-potilaat, joilla on T-solu-ALL ja HR-potilaat, saavat profylaktista CRT-hoitoa samoina ajanjaksoina.

Alkaen 2 viikkoa uudelleeninduktion päättymisen jälkeen (joillekin HR-ryhmän potilaille tehdään myös allogeeninen kantasolusiirto, kuten alla kuvataan), potilaat jatkavat ylläpitohoitoa.

• Ylläpitohoito (MT): Potilaat saavat suun kautta merkaptopuriinia kerran päivässä ja metotreksaattia IV kerran viikossa. Jokainen potilasalaryhmä (paitsi HR-potilaat, joille tehdään siirto) saa MT:tä ajanjaksoksi, jolloin hoitoviikkojen kokonaiskesto on 104 viikkoa seuraavasti:

  • SR: Potilaat saavat MT-hoitoa 74 viikkoa (SR-1) tai 61 viikkoa (SR-2).
  • IR: Potilaat saavat MT:tä 74 viikkoa (IR-1) tai 57 viikkoa (IR-2).
  • HR: Potilaat saavat MT-hoitoa 58 viikkoa (HR-1), 62 viikkoa (HR-2A) tai 63 viikkoa (HR-2B).

Potilaat, joilla on BCP-ALL ja ryhmässä SR-1 tai IR-1, saavat myös metotreksaatti-IT kerran MT-viikoilla 4, 8, 12 ja 16. Potilaat, joilla on BCP-ALL ja ryhmä SR-2, saavat metotreksaatti IT:n MT-viikoilla 4 ja 8.

• Allogeeninen kantasolusiirto (ASCT): Joillekin HR-ryhmän potilaille voidaan tehdä ASCT (yleensä luuydin, mutta se voi olla perifeeristä verta tai napanuoran kantasoluja) (reinduktiohoidon aikana) 3-4 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. toinen protokolla III (HR-1), ensimmäinen protokolla II (HR-2A) tai 3-lohkon konsolidointiohjelman loppuun saattaminen (HR-2B).

  • Alle 2-vuotiaat: Potilaat saavat suun kautta annettavaa busulfaania 6 tunnin välein päivinä -8 - -5, etoposidi IV:tä yli 4 tuntia päivänä -4 ja syklofosfamidia IV 1 tunnin välein päivinä -3 ja -2, minkä jälkeen heille suoritetaan ASCT päivänä 0.
  • Vähintään 2-vuotiaat: Potilaille tehdään koko kehon säteilytys kahdesti päivässä päivinä -6 - -4, ja heille annetaan etoposidi IV:tä 4 tunnin ajan päivänä -3, minkä jälkeen heille suoritetaan ASCT päivänä 0. Fraktioitua paikallista sädehoitoa annetaan tarvittaessa päivät -14 - -7.