Quimioterapia combinada ajustada ao risco no tratamento de pacientes jovens com leucemia linfoblástica aguda

OBJETIVOS:

• Testar de forma randomizada o tipo e a intensidade da terapia de reintensificação para pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda em cada grupo de risco: risco padrão (SR), risco intermediário (RI) e risco alto (HR).
• Comparar dois elementos mais curtos de reintensificação (protocolo III x 2 cursos) a um (protocolo II x 1 curso) em termos de eficácia quando a dose cumulativa da maioria dos medicamentos é a mesma em ambos os esquemas em pacientes do grupo de risco padrão.
• Determinar se o aumento do risco de falha em pacientes no grupo de risco intermediário pode ser reduzido por um terceiro elemento de reintensificação (protocolo III x 3 cursos vs protocolo II x 1 curso).
• Determinar se os três elementos de reintensificação (protocolo III x 3 cursos) alcançam os mesmos ou melhores resultados em pacientes do grupo de alto risco, em comparação com a abordagem atual de RH aplicada no Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM) ou na Associação Italiana de Hematologia Pediátrica e Oncologia (AIEOP).

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico parcialmente randomizado. Os pacientes são estratificados de acordo com o grupo de risco (risco padrão [SR] vs risco intermediário [IR] vs alto risco [HR]). Os pacientes são randomizados na reindução como parte do tratamento.

• Terapia de indução:

  • Protocolo I' (SR B-cell precursor [BCP] ALL): Os pacientes recebem metotrexato por via intratecal (IT) nos dias 1, 12 e 33 (e possivelmente nos dias 18 e 27); prednisona ou prednisolona por via oral ou IV nos dias 1-28, seguido de redução gradual; sulfato de vincristina IV nos dias 1, 8, 15, 22 e 29; cloridrato de daunorrubicina IV durante 1 hora nos dias 8 e 15; e asparaginase IV durante 1 hora nos dias 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33. Os pacientes então recebem ciclofosfamida IV durante 1 hora nos dias 36 e 64; mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 36-63; citarabina IV continuamente nos dias 38-41, 45-48, 52-55 e 59-62; e metotrexato IT nos dias 45 e 59.
  • Protocolo I (LL de células T SR, IR ou HR): os pacientes recebem terapia como no Protocolo I', exceto que também recebem cloridrato de daunorrubicina nos dias 22 e 29.

Aproximadamente 2 semanas após a conclusão da terapia de indução, os pacientes seguem para a terapia de consolidação.

• Consolidação: Os pacientes que obtiveram remissão citomorfológica completa seguem para o protocolo mM ou protocolo M. Os pacientes do grupo HR seguem para o regime de consolidação de 3 blocos.

  • Protocolo mM (BCP-ALL) (SR ou IR): Os pacientes recebem mercaptopurina oral uma vez ao dia nos dias 1-56; dose média de metotrexato IV durante 24 horas e metotrexato IT nos dias 8, 22, 36 e 50; e leucovorina de cálcio IV a cada 6 horas nos dias 9, 23, 37 e 51.
  • Protocolo M (LLA de células T) (SR ou IR): Os pacientes recebem mercaptopurina, metotrexato IT e leucovorina cálcio como no protocolo mM, e também recebem metotrexato em alta dose (HD) IV durante 24 horas nos dias 8, 22, 36 e 50.

  • Regime de consolidação de 3 blocos (HR): Os pacientes recebem 3 blocos de regime com 2 semanas entre os blocos. O tratamento continua na ausência de toxicidade inaceitável.

    • Bloco HR-1': Os pacientes recebem dexametasona por via oral ou IV 3 vezes ao dia nos dias 1-5; sulfato de vincristina IV nos dias 1-6; HD metotrexato IV durante 24 horas no dia 1; leucovorina cálcica IV a cada 6 horas, iniciando 42 horas após o início da HD metotrexato, por 3 doses; ciclofosfamida IV durante 1 hora, a cada 12 horas, nos dias 2-4; citarabina HD IV durante 3 horas, a cada 12 horas, no dia 5 (2 doses); asparaginase IV durante 2 horas nos dias 6 e 11; e terapia intratecal tripla (TIT) composta por metotrexato, citarabina e prednisona, 3 vezes no dia 1.
    • Bloco HR-2': Os pacientes recebem dexametasona, metotrexato HD, leucovorina cálcica e asparaginase como no bloco HR-1'. Os pacientes recebem TIT uma vez no dia 1 (pacientes CNS-negativos) ou duas vezes nos dias 1 e 5 (pacientes CNS-positivos). Os pacientes também recebem vindesina IV nos dias 1 e 6; ifosfamida IV durante 1 hora, a cada 12 horas, nos dias 2-4; e cloridrato de daunorrubicina IV durante 24 horas no dia 5.
    • Bloco HR-3': Os pacientes recebem dexametasona e asparaginase como no bloco HR-1'; TIT 3 vezes no dia 5; citarabina HD IV por 3 horas, a cada 12 horas, nos dias 1 e 2; e etoposídeo IV durante 1 hora, a cada 12 horas, nos dias 3-5.

Aproximadamente 2 semanas após a conclusão da terapia de consolidação, os pacientes procedem à terapia de reindução.

• Reindução (randomizada): Pacientes em remissão completa contínua seguem para o protocolo II ou III. Os pacientes do grupo SR e IR são randomizados para os braços I e II; os pacientes do grupo HR são randomizados para os braços II e III.

  • Braço I (protocolo II x 1 curso) (SR-1 ou IR-1): Os pacientes recebem dexametasona por via oral ou IV nos dias 1-21, seguido de redução gradual; sulfato de vincristina IV e cloridrato de doxorrubicina IV durante 1 hora nos dias 8, 15, 22 e 29; asparaginase IV durante 1 hora nos dias 8, 11, 15 e 18; e metotrexato IT nos dias 1 e 18. Os pacientes então recebem ciclofosfamida IV durante 1 hora no dia 36; tioguanina oral uma vez ao dia nos dias 36-49; citarabina IV continuamente nos dias 38-41 e 45-48; e metotrexato IT nos dias 38 e 45.

  • Braço II (protocolo III x 2 ou 3 ciclos e terapia de manutenção interina [IMT]) (SR-2, IR-2 ou HR-1): Os pacientes recebem dexametasona por via oral ou IV três vezes ao dia nos dias 1-14 seguido por um afunilar; sulfato de vincristina IV e cloridrato de doxorrubicina IV durante 1 hora nos dias 1 e 8; e asparaginase IV durante 1 hora nos dias 1, 4, 8 e 11. Os pacientes então recebem ciclofosfamida IV durante 1 hora no dia 15; tioguanina oral uma vez ao dia nos dias 15-28; citarabina IV continuamente nos dias 17-20 e 24-27; e metotrexato IT nos dias 17 e 21 (e no dia 1 se houver envolvimento inicial do SNC). Aproximadamente 1 semana após a conclusão do protocolo III (curso 1), os pacientes recebem IMT por 10 semanas (grupo SR) ou 4 semanas (grupos IR e HR) conforme descrito abaixo. Aproximadamente 1 semana após a conclusão do IMT, os pacientes recebem o protocolo III conforme acima (curso 2). Aproximadamente 1 semana após a conclusão do protocolo III (curso 2), os pacientes do grupo IR e HR recebem IMT por mais 4 semanas, seguido por outro curso do protocolo III (curso 3) 1 semana depois.

    • IMT: Os pacientes recebem metotrexato oral uma vez por semana e mercaptopurina oral diariamente.

  • Braço III (HR-2): Os pacientes recebem 1 dos seguintes regimes de acordo com as práticas locais:

    • Regime HR-2A: Os pacientes recebem o protocolo II como no braço I, descansam 1 semana e recebem IMT por 4 semanas. Aproximadamente 1 semana depois, os pacientes recebem outro curso do protocolo II.
    • Regime HR-2B: Os pacientes recebem tratamento como no regime de consolidação de 3 blocos com 3 semanas entre cada bloco. Aproximadamente 3 semanas depois, os pacientes recebem o protocolo II como no braço I.
  • Radioterapia craniana (CRT) durante a reindução: pacientes com SNC positivo (status 3 do SNC) recebem CRT após a conclusão do protocolo II (SR, IR, HR-2B) ou durante as primeiras 1,5-2,5 semanas de IMT (SR, IR, HR-2A ). Pacientes SR e IR com LLA de células T e pacientes HR recebem TRC profilática nesses mesmos períodos de tempo.

Começando 2 semanas após a conclusão da reindução (alguns pacientes do grupo HR também são submetidos a transplante alogênico de células-tronco, conforme descrito abaixo), os pacientes seguem para a terapia de manutenção.

• Terapia de manutenção (MT): Os pacientes recebem mercaptopurina oral uma vez ao dia e metotrexato IV uma vez por semana. Cada subgrupo de pacientes (exceto pacientes de RH submetidos a transplante) recebe MT por um período que eleva o total de semanas de tratamento para 104 semanas, como segue:

  • SR: Os pacientes recebem MT por 74 semanas (SR-1) ou 61 semanas (SR-2).
  • IR: Os pacientes recebem MT por 74 semanas (IR-1) ou 57 semanas (IR-2).
  • HR: Os pacientes recebem MT por 58 semanas (HR-1), 62 semanas (HR-2A) ou 63 semanas (HR-2B).

Pacientes com BCP-ALL e no grupo SR-1 ou IR-1 também recebem metotrexato IT uma vez nas semanas 4, 8, 12 e 16 de MT. Pacientes com BCP-ALL e no grupo SR-2 recebem metotrexato IT nas semanas 4 e 8 de MT.

• Transplante alogênico de células-tronco (ASCT): Alguns pacientes no grupo HR podem ser submetidos a ASCT (geralmente de medula óssea, mas podem ser sangue periférico ou células-tronco do cordão umbilical), (no momento da terapia de reindução) começando 3-4 semanas após a conclusão do segundo protocolo III (HR-1), o primeiro protocolo II (HR-2A), ou conclusão do regime de consolidação de 3 blocos (HR-2B).

  • Menores de 2 anos: Os pacientes recebem busulfan oral a cada 6 horas nos dias -8 a -5, etoposido IV durante 4 horas no dia -4 e ciclofosfamida IV durante 1 hora nos dias -3 e -2, e então realizam ASCT no dia 0.
  • Pelo menos 2 anos de idade: Os pacientes são submetidos a irradiação corporal total duas vezes ao dia nos dias -6 a -4 e recebem etoposido IV durante 4 horas no dia -3, e então submetidos a ASCT no dia 0. A radioterapia local fracionada, se necessária, é administrada em dias -14 a -7.