Kombinovaná chemoterapie přizpůsobená riziku v léčbě mladých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií

CÍLE:

• Randomizovaným způsobem otestovat typ a intenzitu reintenzifikační terapie u dětských pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií v každé rizikové skupině: skupina se standardním rizikem (SR), skupina se středním rizikem (IR) a skupina s vysokým rizikem (HR).
• Porovnat dva kratší prvky reintenzifikace (protokol III x 2 cykly) s jedním (protokol II x 1 cyklus) z hlediska účinnosti, kdy kumulativní dávka většiny léků je stejná v obou režimech u pacientů ve skupině se standardním rizikem.
• Zjistit, zda zvýšené riziko selhání u pacientů ve skupině se středním rizikem lze omezit třetím reintenzifikačním prvkem (protokol III x 3 cykly vs. protokol II x 1 cyklus).
• Zjistit, zda tři reintenzifikační prvky (protokol III x 3 cykly) dosahují stejných nebo lepších výsledků u pacientů ve vysoce rizikové skupině ve srovnání se současným aplikovaným HR přístupem ve skupině Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) nebo Italské asociaci dětské hematologie a onkologie (AIEOP).

PŘEHLED: Toto je částečně randomizovaná, multicentrická studie. Pacienti jsou stratifikováni podle rizikové skupiny (standardní riziko [SR] vs. střední riziko [IR] vs. vysoké riziko [HR]). Pacienti jsou randomizováni v reindukční části léčby.

• Indukční terapie:

  • Protokol I' (SR B-buněčný prekurzor [BCP] ALL): Pacienti dostávají methotrexát intratekálně (IT) ve dnech 1, 12 a 33 (a možná ve dnech 18 a 27); prednison nebo prednisolon orálně nebo IV ve dnech 1-28 s následným snižováním dávky; vinkristin sulfát IV ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29; daunorubicin hydrochlorid IV během 1 hodiny ve dnech 8 a 15; a asparagináza IV po dobu 1 hodiny ve dnech 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 a 33. Pacienti pak dostávají cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny ve dnech 36 a 64; perorální merkaptopurin jednou denně ve dnech 36-63; cytarabin IV kontinuálně ve dnech 38-41, 45-48, 52-55 a 59-62; a methotrexát IT ve dnech 45 a 59.
  • Protokol I (SR T-buňka ALL, IR nebo HR): Pacienti dostávají terapii jako v Protokolu I' kromě toho, že také dostávají daunorubicin hydrochlorid ve dnech 22 a 29.

Přibližně 2 týdny po ukončení indukční terapie pacienti přecházejí na konsolidační terapii.

• Konsolidace: Pacienti, kteří dosáhli kompletní cytomorfologické remise, pokračují protokolem mM nebo protokolem M. Pacienti ve skupině HR postupují do 3blokového konsolidačního režimu.

  • Protokol mM (BCP-ALL) (SR nebo IR): Pacienti dostávají perorálně merkaptopurin jednou denně ve dnech 1-56; střední dávka methotrexátu IV po dobu 24 hodin a methotrexát IT ve dnech 8, 22, 36 a 50; a leukovorin kalcium IV každých 6 hodin ve dnech 9, 23, 37 a 51.
  • Protokol M (T-cell ALL) (SR nebo IR): Pacienti dostávají merkaptopurin, methotrexát IT a leukovorin kalcium jako v protokolu mM a také dostávají vysoké dávky (HD) methotrexátu IV po dobu 24 hodin ve dnech 8, 22, 36 a 50.

  • 3blokový konsolidační režim (HR): Pacienti dostávají 3 režimové bloky s 2 týdny mezi bloky. Léčba pokračuje v nepřítomnosti nepřijatelné toxicity.

    • Blok HR-1': Pacienti dostávají dexamethason orálně nebo IV 3krát denně ve dnech 1-5; vinkristin sulfát IV ve dnech 1-6; HD methotrexát IV během 24 hodin v den 1; leukovorin kalcium IV každých 6 hodin, počínaje 42 hodinami po zahájení HD methotrexátu, pro 3 dávky; cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny, každých 12 hodin, ve dnech 2-4; HD cytarabin IV po dobu 3 hodin, každých 12 hodin, v den 5 (2 dávky); asparagináza IV během 2 hodin ve dnech 6 a 11; a trojitá intratekální terapie (TIT) zahrnující methotrexát, cytarabin a prednison, 3krát v den 1.
    • Blok HR-2': Pacienti dostávají dexamethason, HD methotrexát, leukovorin kalcium a asparaginázu jako v bloku HR-1'. Pacienti dostávají TIT jednou 1. den (negativní pacienti na CNS) nebo dvakrát 1. a 5. den (negativní pacienti na CNS). Pacienti také dostávají vindesin IV ve dnech 1 a 6; ifosfamid IV po dobu 1 hodiny, každých 12 hodin, ve dnech 2-4; a daunorubicin hydrochlorid IV během 24 hodin v den 5.
    • Blok HR-3': Pacienti dostávají dexamethason a asparaginázu jako v bloku HR-1'; TIT 3krát v den 5; HD cytarabin IV po dobu 3 hodin, každých 12 hodin, ve dnech 1 a 2; a etoposid IV po dobu 1 hodiny, každých 12 hodin, ve dnech 3-5.

Přibližně 2 týdny po dokončení konsolidační terapie pacienti přecházejí na reindukční terapii.

• Reindukce (randomizovaná): Pacienti v kontinuální kompletní remisi pokračují podle protokolu II nebo III. Pacienti ze skupiny SR a IR jsou randomizováni do ramen I a II; pacienti ze skupiny HR jsou randomizováni do ramen II a III.

  • Rameno I (protokol II x 1 kurz) (SR-1 nebo IR-1): Pacienti dostávají dexamethason perorálně nebo IV ve dnech 1-21 s následným snižováním dávky; vinkristin sulfát IV a doxorubicin hydrochlorid IV během 1 hodiny ve dnech 8, 15, 22 a 29; asparagináza IV po dobu 1 hodiny ve dnech 8, 11, 15 a 18; a methotrexát IT ve dnech 1 a 18. Pacienti pak dostávali cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny v den 36; perorální thioguanin jednou denně ve dnech 36-49; cytarabin IV kontinuálně ve dnech 38-41 a 45-48; a methotrexát IT ve dnech 38 a 45.

  • Rameno II (protokol III x 2 nebo 3 cykly a prozatímní udržovací terapie [IMT]) (SR-2, IR-2 nebo HR-1): Pacienti dostávají dexametazon perorálně nebo IV třikrát denně ve dnech 1-14 s následnou kužel; vinkristin sulfát IV a doxorubicin hydrochlorid IV během 1 hodiny ve dnech 1 a 8; a asparagináza IV po dobu 1 hodiny ve dnech 1, 4, 8 a 11. Pacienti pak dostávají cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny v den 15; perorální thioguanin jednou denně ve dnech 15-28; cytarabin IV nepřetržitě ve dnech 17-20 a 24-27; a methotrexát IT ve dnech 17 a 21 (a v den 1, pokud došlo k počátečnímu postižení CNS). Přibližně 1 týden po dokončení protokolu III (kurz 1) pacienti dostávají IMT po dobu 10 týdnů (skupina SR) nebo 4 týdny (skupiny IR a HR), jak je popsáno níže. Přibližně 1 týden po dokončení IMT dostávají pacienti protokol III, jak je uvedeno výše (kurz 2). Přibližně 1 týden po dokončení protokolu III (kurz 2) pacienti ve skupině IR a HR dostávají IMT další 4 týdny, po nichž následuje další cyklus protokolu III (kurz 3) o týden později.

    • IMT: Pacienti dostávají perorálně metotrexát jednou týdně a perorálně merkaptopurin denně.

  • Rameno III (HR-2): Pacienti dostávají 1 z následujících režimů podle místních zvyklostí:

    • Režim HR-2A: Pacienti dostávají protokol II jako v rameni I, odpočívají 1 týden a dostávají IMT po dobu 4 týdnů. Přibližně o týden později pacienti dostávají další cyklus protokolu II.
    • Režim HR-2B: Pacienti dostávají léčbu jako ve 3-blokovém konsolidačním režimu s 3 týdny mezi každým blokem. Přibližně o 3 týdny později dostávají pacienti protokol II jako v rameni I.
  • Kraniální radioterapie (CRT) během reindukce: CNS pozitivní pacienti (CNS status 3) dostávají CRT po dokončení protokolu II (SR, IR, HR-2B) nebo během prvních 1,5-2,5 týdne IMT (SR, IR, HR-2A ). SR a IR pacienti s T-buněčnou ALL a HR pacienti dostávají profylaktickou CRT ve stejných časových obdobích.

Počínaje 2 týdny po dokončení reindukce (někteří pacienti ve skupině HR také podstupují alogenní transplantaci kmenových buněk, jak je popsáno níže), pacienti přistoupí k udržovací léčbě.

• Udržovací terapie (MT): Pacienti dostávají perorálně merkaptopurin jednou denně a methotrexát IV jednou týdně. Každá podskupina pacientů (kromě pacientů s HR podstupujících transplantaci) dostává MT po dobu, která zvyšuje celkový počet týdnů léčby na 104 týdnů, a to následovně:

  • SR: Pacienti dostávají MT po dobu 74 týdnů (SR-1) nebo 61 týdnů (SR-2).
  • IR: Pacienti dostávají MT po dobu 74 týdnů (IR-1) nebo 57 týdnů (IR-2).
  • HR: Pacienti dostávají MT po dobu 58 týdnů (HR-1), 62 týdnů (HR-2A) nebo 63 týdnů (HR-2B).

Pacienti s BCP-ALL a ve skupině SR-1 nebo IR-1 také dostávají methotrexát IT jednou ve 4., 8., 12. a 16. týdnu MT. Pacienti s BCP-ALL a ve skupině SR-2 dostávají methotrexát IT ve 4. a 8. týdnu MT.

• Alogenní transplantace kmenových buněk (ASCT): Někteří pacienti ve skupině HR mohou podstoupit ASCT (obvykle kostní dřeň, ale mohou to být kmenové buňky z periferní krve nebo pupečníkové šňůry) (v době reindukční terapie) začínající 3-4 týdny po dokončení druhý protokol III (HR-1), první protokol II (HR-2A) nebo dokončení 3blokového konsolidačního režimu (HR-2B).

  • Do 2 let: Pacienti dostávají perorálně busulfan každých 6 hodin ve dnech -8 až -5, etoposid IV po dobu 4 hodin ve dnech -4 a cyklofosfamid IV po dobu 1 hodiny ve dnech -3 a -2 a poté podstoupí ASCT v den 0.
  • Minimálně 2 roky: Pacienti podstupují celkové ozáření těla dvakrát denně ve dnech -6 až -4 a dostávají etoposid IV po dobu 4 hodin v den -3 a poté podstoupí ASCT v den 0. Frakcionovaná lokální radioterapie, je-li požadována, se podává dny -14 až -7.