Risikoadjustierte Kombinationschemotherapie bei der Behandlung junger Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie

ZIELE:

• Art und Intensität der Reintensivierungstherapie für pädiatrische Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie in randomisierter Weise in jeder Risikogruppe zu testen: Gruppe mit Standardrisiko (SR), Gruppe mit mittlerem Risiko (IR) und Gruppe mit hohem Risiko (HR).
• Vergleich von zwei kürzeren Elementen der Reintensivierung (Protokoll III x 2 Kurse) mit einem (Protokoll II x 1 Kurs) in Bezug auf die Wirksamkeit, wenn die kumulative Dosis der meisten Medikamente in beiden Schemata bei Patienten in der Standardrisikogruppe gleich ist.
• Um zu bestimmen, ob das erhöhte Risiko eines Versagens bei Patienten in der Gruppe mit mittlerem Risiko durch ein drittes Reintensivierungselement (Protokoll III x 3 Kurse vs. Protokoll II x 1 Kurs) eingeschränkt werden kann.
• Um zu bestimmen, ob die drei Elemente der Reintensivierung (Protokoll III x 3 Kurse) die gleichen oder bessere Ergebnisse bei Patienten der Hochrisikogruppe erzielen, verglichen mit dem derzeit angewandten HR-Ansatz in der Berlin-Frankfurt-Münster-Gruppe (BFM) oder der Italienischen Vereinigung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (AIEOP).

ÜBERBLICK: Dies ist eine teilweise randomisierte, multizentrische Studie. Die Patienten werden nach Risikogruppen stratifiziert (Standardrisiko [SR] vs. mittleres Risiko [IR] vs. hohes Risiko [HR]). Die Patienten werden im Reinduktionsteil der Behandlung randomisiert.

• Induktionstherapie:

  • Protokoll I' (SR-B-Zell-Vorläufer [BCP] ALL): Die Patienten erhalten Methotrexat intrathekal (IT) an den Tagen 1, 12 und 33 (und möglicherweise an den Tagen 18 und 27); Prednison oder Prednisolon oral oder i.v. an den Tagen 1-28, gefolgt von einem Ausschleichen; Vincristinsulfat IV an den Tagen 1, 8, 15, 22 und 29; Daunorubicinhydrochlorid IV über 1 Stunde an den Tagen 8 und 15; und Asparaginase IV über 1 Stunde an den Tagen 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 und 33. Die Patienten erhalten dann Cyclophosphamid i.v. über 1 Stunde an den Tagen 36 und 64; orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 36–63; Cytarabin IV kontinuierlich an den Tagen 38–41, 45–48, 52–55 und 59–62; und Methotrexat IT an den Tagen 45 und 59.
  • Protokoll I (SR-T-Zell-ALL, IR oder HR): Die Patienten erhalten eine Therapie wie in Protokoll I', mit der Ausnahme, dass sie an den Tagen 22 und 29 zusätzlich Daunorubicinhydrochlorid erhalten.

Etwa 2 Wochen nach Abschluss der Induktionstherapie gehen die Patienten zur Konsolidierungstherapie über.

• Konsolidierung: Patienten, die eine vollständige zytomorphologische Remission erreicht haben, fahren mit Protokoll mM oder Protokoll M fort. Patienten in der HR-Gruppe fahren mit dem 3-Block-Konsolidierungsschema fort.

  • Protokoll mM (BCP-ALL) (SR oder IR): Die Patienten erhalten an den Tagen 1–56 einmal täglich orales Mercaptopurin; mittlere Dosis Methotrexat IV über 24 Stunden und Methotrexat IT an den Tagen 8, 22, 36 und 50; und Leucovorin Calcium IV alle 6 Stunden an den Tagen 9, 23, 37 und 51.
  • Protokoll M (T-Zell-ALL) (SR oder IR): Die Patienten erhalten Mercaptopurin, Methotrexat IT und Leucovorin-Calcium wie im Protokoll mM, und sie erhalten auch hochdosiertes (HD) Methotrexat IV über 24 Stunden an den Tagen 8, 22, 36 und 50.

  • 3-Block-Konsolidierungsschema (HR): Die Patienten erhalten 3 Behandlungsblöcke mit 2 Wochen zwischen den Blöcken. Die Behandlung wird fortgesetzt, wenn keine inakzeptable Toxizität vorliegt.

    • Block HR-1': Patienten erhalten Dexamethason oral oder IV 3-mal täglich an den Tagen 1-5; Vincristinsulfat IV an den Tagen 1-6; HD Methotrexat i.v. über 24 Stunden an Tag 1; Leucovorin Calcium i.v. alle 6 Stunden, beginnend 42 Stunden nach Beginn der Huntington-Krankheit Methotrexat, für 3 Dosen; Cyclophosphamid IV über 1 Stunde, alle 12 Stunden, an den Tagen 2-4; HD Cytarabin i.v. über 3 Stunden, alle 12 Stunden, an Tag 5 (2 Dosen); Asparaginase IV über 2 Stunden an den Tagen 6 und 11; und dreifache intrathekale Therapie (TIT), bestehend aus Methotrexat, Cytarabin und Prednison, 3 Mal am Tag 1.
    • Block HR-2': Die Patienten erhalten Dexamethason, HD-Methotrexat, Leucovorin-Calcium und Asparaginase wie im Block HR-1'. Die Patienten erhalten TIT einmal am Tag 1 (ZNS-negative Patienten) oder zweimal an den Tagen 1 und 5 (ZNS-positive Patienten). Die Patienten erhalten an den Tagen 1 und 6 auch Vindesin IV; Ifosfamid IV über 1 Stunde, alle 12 Stunden, an den Tagen 2-4; und Daunorubicinhydrochlorid IV über 24 Stunden an Tag 5.
    • Block HR-3': Patienten erhalten Dexamethason und Asparaginase wie in Block HR-1'; TIT 3 Mal am Tag 5; HD Cytarabin i.v. über 3 Stunden alle 12 Stunden an den Tagen 1 und 2; und Etoposid IV über 1 Stunde, alle 12 Stunden, an den Tagen 3-5.

Etwa 2 Wochen nach Abschluss der Konsolidierungstherapie gehen die Patienten zur Reinduktionstherapie über.

• Reinduktion (randomisiert): Patienten in kontinuierlicher kompletter Remission fahren mit Protokoll II oder III fort. Patienten aus der SR- und IR-Gruppe werden randomisiert den Armen I und II zugeteilt; Patienten aus der HR-Gruppe werden in die Arme II und III randomisiert.

  • Arm I (Protokoll II x 1 Kurs) (SR-1 oder IR-1): Die Patienten erhalten an den Tagen 1–21 Dexamethason oral oder i.v., gefolgt von einem Ausschleichen; Vincristinsulfat IV und Doxorubicinhydrochlorid IV über 1 Stunde an den Tagen 8, 15, 22 und 29; Asparaginase IV über 1 Stunde an den Tagen 8, 11, 15 und 18; und Methotrexat IT an den Tagen 1 und 18. Die Patienten erhalten dann Cyclophosphamid IV über 1 Stunde an Tag 36; orales Thioguanin einmal täglich an den Tagen 36–49; Cytarabin IV kontinuierlich an den Tagen 38–41 und 45–48; und Methotrexat IT an den Tagen 38 und 45.

  • Arm II (Protokoll III x 2 oder 3 Zyklen und vorläufige Erhaltungstherapie [IMT]) (SR-2, IR-2 oder HR-1): Die Patienten erhalten Dexamethason oral oder intravenös dreimal täglich an den Tagen 1-14, gefolgt von a Verjüngung; Vincristinsulfat IV und Doxorubicinhydrochlorid IV über 1 Stunde an den Tagen 1 und 8; und Asparaginase IV über 1 Stunde an den Tagen 1, 4, 8 und 11. Die Patienten erhalten dann an Tag 15 über 1 Stunde Cyclophosphamid i.v.; orales Thioguanin einmal täglich an den Tagen 15-28; Cytarabin IV kontinuierlich an den Tagen 17–20 und 24–27; und Methotrexat-IT an den Tagen 17 und 21 (und Tag 1, wenn eine anfängliche ZNS-Beteiligung vorliegt). Ungefähr 1 Woche nach Abschluss von Protokoll III (Kurs 1) erhalten die Patienten IMT für 10 Wochen (SR-Gruppe) oder 4 Wochen (IR- und HR-Gruppen) wie unten beschrieben. Etwa 1 Woche nach Abschluss der IMT erhalten die Patienten Protokoll III wie oben (Kurs 2). Ungefähr 1 Woche nach Abschluss von Protokoll III (Kurs 2) erhalten Patienten in der IR- und HR-Gruppe IMT für weitere 4 Wochen, gefolgt von einem weiteren Kurs von Protokoll III (Kurs 3) 1 Woche später.

    • IMT: Die Patienten erhalten einmal wöchentlich oral Methotrexat und täglich oral Mercaptopurin.

  • Arm III (HR-2): Die Patienten erhalten eines der folgenden Schemata gemäß den örtlichen Gepflogenheiten:

    • Schema HR-2A: Die Patienten erhalten Protokoll II wie in Arm I, ruhen sich 1 Woche aus und erhalten IMT für 4 Wochen. Ungefähr 1 Woche später erhalten die Patienten einen weiteren Zyklus von Protokoll II.
    • Schema HR-2B: Die Patienten erhalten eine Behandlung wie im 3-Block-Konsolidierungsschema mit 3 Wochen zwischen jedem Block. Etwa 3 Wochen später erhalten die Patienten Protokoll II wie in Arm I.
  • Schädelbestrahlung (CRT) während der Reinduktion: ZNS-positive Patienten (ZNS-Status 3) erhalten eine CRT nach Abschluss von Protokoll II (SR, IR, HR-2B) oder während der ersten 1,5–2,5 Wochen der IMT (SR, IR, HR-2A ). SR- und IR-Patienten mit T-Zell-ALL und HR-Patienten erhalten zu denselben Zeiträumen eine prophylaktische CRT.

Beginnend 2 Wochen nach Abschluss der Reinduktion (einige Patienten in der HR-Gruppe unterziehen sich auch einer allogenen Stammzelltransplantation, wie unten beschrieben), fahren die Patienten mit der Erhaltungstherapie fort.

• Erhaltungstherapie (MT): Die Patienten erhalten einmal täglich orales Mercaptopurin und einmal wöchentlich Methotrexat i.v. Jede Patientenuntergruppe (mit Ausnahme von HR-Patienten, die sich einer Transplantation unterziehen) erhält MT für einen Zeitraum, der die Gesamtwochen der Behandlung wie folgt auf 104 Wochen erhöht:

  • SR: Patienten erhalten MT für 74 Wochen (SR-1) oder 61 Wochen (SR-2).
  • IR: Patienten erhalten MT für 74 Wochen (IR-1) oder 57 Wochen (IR-2).
  • HR: Patienten erhalten MT für 58 Wochen (HR-1), 62 Wochen (HR-2A) oder 63 Wochen (HR-2B).

Patienten mit BCP-ALL und in der Gruppe SR-1 oder IR-1 erhalten außerdem Methotrexat IT einmal in den Wochen 4, 8, 12 und 16 der MT. Patienten mit BCP-ALL und in Gruppe SR-2 erhalten Methotrexat IT in den Wochen 4 und 8 der MT.

• Allogene Stammzelltransplantation (ASCT): Einige Patienten in der HR-Gruppe können sich einer ASCT (normalerweise Knochenmark, kann aber periphere Blut- oder Nabelschnurstammzellen sein) (zum Zeitpunkt der Reinduktionstherapie) unterziehen, beginnend 3-4 Wochen nach Abschluss der zweites Protokoll III (HR-1), das erste Protokoll II (HR-2A) oder Abschluss des 3-Block-Konsolidierungsschemas (HR-2B).

  • Unter 2 Jahren: Die Patienten erhalten an den Tagen -8 bis -5 alle 6 Stunden Busulfan oral, an den Tagen -4 über 4 Stunden Etoposid i.v. und an den Tagen -3 und -2 über 1 Stunde Cyclophosphamid i.v. und werden dann am Tag einer ASCT unterzogen 0.
  • Mindestens 2 Jahre alt: Die Patienten werden an den Tagen -6 bis -4 zweimal täglich einer Ganzkörperbestrahlung unterzogen und erhalten an Tag -3 über 4 Stunden Etoposid i.v. und werden dann an Tag 0 einer ASCT unterzogen. Falls erforderlich, wird eine fraktionierte lokale Strahlentherapie durchgeführt Tage -14 bis -7.