风险调整联合化疗治疗年轻急性淋巴细胞白血病患者

目标：

• 以随机方式测试每个风险组的急性淋巴细胞白血病儿科患者再强化治疗的类型和强度：标准风险 (SR)、中度风险 (IR) 和高风险 (HR) 组。
• 当大多数药物的累积剂量在标准风险组患者中相同时，比较两个较短的再强化要素（方案 III x 2 个疗程）和一个（方案 II x 1 个疗程）的有效性。
• 确定是否可以通过第三个再强化元素（方案 III x 3 个疗程与方案 II x 1 个疗程）来减少中度风险组患者失败风险的增加。
• 与柏林-法兰克福-明斯特组 (BFM) 或意大利儿科血液学协会目前应用的 HR 方法相比，确定三个再强化要素（方案 III x 3 个疗程）是否在高危组患者中取得相同或更好的结果和肿瘤学 (AIEOP)。

大纲：这是一项部分随机、多中心的研究。 根据风险组对患者进行分层（标准风险 [SR] 与中等风险 [IR] 与高风险 [HR]）。 患者被随机分配到治疗的再诱导部分。

• 诱导治疗：

  • 方案 I'（SR B 细胞前体 [BCP] ALL）：患者在第 1、12 和 33 天（可能在第 18 和 27 天）鞘内接受甲氨蝶呤 (IT)；在第 1-28 天口服或静脉注射泼尼松或泼尼松龙，然后逐渐减量；第 1、8、15、22 和 29 天的硫酸长春新碱 IV；第 8 天和第 15 天盐酸柔红霉素静脉注射超过 1 小时；和天冬酰胺酶 IV 在第 12、15、18、21、24、27、30 和 33 天超过 1 小时。 然后患者在第 36 天和第 64 天接受环磷酰胺静脉注射超过 1 小时；在第 36-63 天每天口服一次巯基嘌呤；在第 38-41、45-48、52-55 和 59-62 天连续进行阿糖胞苷 IV；并在第 45 天和第 59 天使用甲氨蝶呤 IT。
  • 方案 I（SR T 细胞 ALL、IR 或 HR）：患者按照方案 I' 接受治疗，除了他们还在第 22 天和第 29 天接受盐酸柔红霉素。

诱导治疗完成后约 2 周，患者进行巩固治疗。

• 巩固：达到完全细胞形态学缓解的患者继续进行方案 mM 或方案 M。HR 组患者进行 3 块巩固方案。

  • 方案 mM (BCP-ALL)（SR 或 IR）：患者在第 1-56 天每天口服一次巯基嘌呤；中剂量甲氨蝶呤 IV 超过 24 小时，甲氨蝶呤 IT 在第 8、22、36 和 50 天；在第 9、23、37 和 51 天每 6 小时一次和亚叶酸钙 IV。
  • 方案 M（T 细胞 ALL）（SR 或 IR）：患者按照方案 mM 接受巯基嘌呤、甲氨蝶呤 IT 和亚叶酸钙，并且他们还在第 8、22 天、24 小时内接受高剂量 (HD) 甲氨蝶呤静脉注射36 和 50。

  • 3 块巩固方案 (HR)：患者接受 3 个方案块，块之间间隔 2 周。 在没有不可接受的毒性的情况下继续治疗。

    • Block HR-1'：患者在第 1-5 天口服或静脉注射地塞米松，每天 3 次；硫酸长春新碱 IV，第 1-6 天；第 1 天超过 24 小时的 HD 甲氨蝶呤 IV；亚叶酸钙静脉注射，每 6 小时一次，在 HD 甲氨蝶呤开始后 42 小时开始，共 3 剂；环磷酰胺静脉注射超过 1 小时，每 12 小时一次，第 2-4 天； HD 阿糖胞苷 IV 超过 3 小时，每 12 小时一次，第 5 天（2 剂）；第 6 天和第 11 天天冬酰胺酶 IV 超过 2 小时；包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和泼尼松的三联鞘内注射疗法 (TIT)，第 1 天 3 次。
    • 阻断 HR-2'：与阻断 HR-1' 一样，患者接受地塞米松、HD 甲氨蝶呤、亚叶酸钙和天冬酰胺酶。 患者在第 1 天接受一次 TIT（CNS 阴性患者）或在第 1 天和第 5 天接受两次 TIT（CNS 阳性患者）。 患者还在第 1 天和第 6 天接受长春地辛静脉注射；异环磷酰胺 IV 超过 1 小时，每 12 小时一次，第 2-4 天；和盐酸柔红霉素 IV 在第 5 天超过 24 小时。
    • Block HR-3'：患者接受地塞米松和天冬酰胺酶，如 Block HR-1'；第 5 天 TIT 3 次； HD 阿糖胞苷 IV 超过 3 小时，每 12 小时一次，第 1 天和第 2 天；和依托泊苷 IV，每 12 小时一次，持续 1 小时以上，第 3-5 天。

巩固治疗完成后约 2 周，患者进行再诱导治疗。

• 再诱导（随机化）：持续完全缓解的患者继续进行方案 II 或 III。 来自 SR 和 IR 组的患者被随机分配到第 I 组和第 II 组；来自 HR 组的患者被随机分配到第 II 组和第 III 组。

  • 第 I 组（方案 II x 1 个疗程）（SR-1 或 IR-1）：患者在第 1-21 天口服或静脉注射地塞米松，然后逐渐减量；在第 8、15、22 和 29 天，硫酸长春新碱 IV 和盐酸多柔比星 IV 超过 1 小时；第 8、11、15 和 18 天天冬酰胺酶 IV 超过 1 小时；第 1 天和第 18 天使用甲氨蝶呤 IT。然后，患者在第 36 天接受环磷酰胺静脉注射 1 小时以上；第 36-49 天每天一次口服硫鸟嘌呤；在第 38-41 天和第 45-48 天连续进行阿糖胞苷 IV；并在第 38 天和第 45 天使用甲氨蝶呤 IT。

  • II 组（方案 III x 2 或 3 个疗程和临时维持治疗 [IMT]）（SR-2、IR-2 或 HR-1）：患者在第 1-14 天每天口服或静脉注射地塞米松 3 次，然后进行锥度;第 1 天和第 8 天，硫酸长春新碱 IV 和盐酸多柔比星 IV 超过 1 小时；和天冬酰胺酶 IV 在第 1、4、8 和 11 天超过 1 小时。 然后患者在第 15 天接受 1 小时以上的环磷酰胺静脉注射；第 15-28 天每天一次口服硫鸟嘌呤；在第 17-20 天和 24-27 天连续进行阿糖胞苷 IV；并在第 17 天和第 21 天（如果最初有中枢神经系统受累，则在第 1 天）进行甲氨蝶呤 IT。 方案 III（课程 1）完成后大约 1 周，患者接受 IMT 10 周（SR 组）或 4 周（IR 和 HR 组），如下所述。 IMT 完成后大约 1 周，患者接受上述方案 III（课程 2）。 在方案 III（课程 2）完成后大约 1 周，IR 和 HR 组的患者再接受 IMT 4 周，然后在 1 周后接受方案 III 的另一个疗程（课程 3）。

    • IMT：患者每周口服一次甲氨蝶呤，每天口服一次巯基嘌呤。

  • 第 III 组 (HR-2)：患者根据当地实践接受以下方案之一：

    • 方案 HR-2A：患者接受与 I 组一样的方案 II，休息 1 周并接受 IMT 4 周。 大约 1 周后，患者接受另一个疗程的方案 II。
    • 方案 HR-2B：患者接受 3 块巩固方案的治疗，每个块之间间隔 3 周。 大约 3 周后，患者将像 I 组一样接受方案 II。
  • 再诱导期间的头颅放疗 (CRT)：CNS 阳性患者（CNS 状态 3）在方案 II（SR、IR、HR-2B）完成后或 IMT 的前 1.5-2.5 周（SR、IR、HR-2A）接受 CRT ). T 细胞 ALL 的 SR 和 IR 患者和 HR 患者在这些相同时间段接受预防性 CRT。

再诱导完成后 2 周开始（HR 组中的一些患者也进行同种异体干细胞移植，如下所述），患者开始维持治疗。

• 维持治疗 (MT)：患者每天口服一次巯基嘌呤，每周一次静脉注射甲氨蝶呤。 每个患者亚组（接受移植的 HR 患者除外）接受 MT 治疗的总周数达到 104 周，如下所示：

  • SR：患者接受 MT 74 周 (SR-1) 或 61 周 (SR-2)。
  • IR：患者接受 MT 74 周 (IR-1) 或 57 周 (IR-2)。
  • HR：患者接受 MT 58 周 (HR-1)、62 周 (HR-2A) 或 63 周 (HR-2B)。

BCP-ALL 患者和 SR-1 或 IR-1 组患者也在 MT 的第 4、8、12 和 16 周接受一次甲氨蝶呤 IT。 BCP-ALL 患者和 SR-2 组患者在 MT 的第 4 周和第 8 周接受甲氨蝶呤 IT。

• 同种异体干细胞移植（ASCT）：部分HR组患者可在完成后3-4周开始进行ASCT（通常为骨髓，但也可能是外周血或脐带干细胞），（再诱导治疗时）第二方案 III (HR-1)、第一个方案 II (HR-2A) 或完成 3 块巩固方案 (HR-2B)。

  • 2岁以下：患者在第-8至-5天每6小时口服一次白消安，第-4天静脉注射依托泊苷4小时以上，第-3天和-2天静脉注射环磷酰胺1小时以上，第-3天进行ASCT 0。
  • 至少 2 岁：患者在第 -6 至 -4 天每天接受两次全身照射，并在第 -3 天接受依托泊苷 IV 超过 4 小时，然后在第 0 天进行 ASCT。如果需要，分次局部放疗在第-14 至 -7 天。