Riskjusterad kombinationskemoterapi vid behandling av unga patienter med akut lymfoblastisk leukemi

MÅL:

• Att på ett randomiserat sätt testa typen och intensiteten av reintensiveringsterapi för pediatriska patienter med akut lymfatisk leukemi i varje riskgrupp: standardrisk (SR), intermediär risk (IR) och högriskgrupp (HR).
• Att jämföra två kortare delar av reintensifiering (protokoll III x 2 kurer) med en (protokoll II x 1 kur) när det gäller effektivitet när den kumulativa dosen av de flesta läkemedel är densamma i båda regimerna hos patienter i standardriskgruppen.
• För att avgöra om den ökade risken för misslyckande hos patienter i medelriskgruppen kan minskas genom ett tredje reintensiveringselement (protokoll III x 3 kurser vs protokoll II x 1 kurs).
• För att avgöra om de tre återintensiveringselementen (protokoll III x 3 kurser) ger samma eller bättre resultat i högriskgruppspatienter, jämfört med nuvarande tillämpade HR-metod i Berlin-Frankfurt-Münster Group (BFM) eller Italian Association of Pediatric Hematology och onkologi (AIEOP).

DISPLAY: Detta är en delvis randomiserad multicenterstudie. Patienterna är stratifierade efter riskgrupp (standardrisk [SR] vs intermediär risk [IR] vs högrisk [HR]). Patienterna randomiseras i återinduktionsdelen av behandlingen.

• Induktionsterapi:

  • Protokoll I' (SR B-cellsprekursor [BCP] ALL): Patienter får metotrexat intratekalt (IT) på dagarna 1, 12 och 33 (och möjligen på dagarna 18 och 27); prednison eller prednisolon oralt eller IV på dagarna 1-28 följt av en avsmalning; vinkristinsulfat IV på dagarna 1, 8, 15, 22 och 29; daunorubicinhydroklorid IV under 1 timme dag 8 och 15; och asparaginas IV under 1 timme på dagarna 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 och 33. Patienterna får sedan cyklofosfamid IV under 1 timme på dagarna 36 och 64; oral merkaptopurin en gång dagligen dag 36-63; cytarabin IV kontinuerligt på dagarna 38-41, 45-48, 52-55 och 59-62; och metotrexat IT dag 45 och 59.
  • Protokoll I (SR T-cell ALL, IR eller HR): Patienter får terapi som i Protokoll I' förutom att de också får daunorubicinhydroklorid dag 22 och 29.

Cirka 2 veckor efter avslutad induktionsterapi fortsätter patienterna till konsolideringsterapi.

• Konsolidering: Patienter som har uppnått fullständig cytomorfologisk remission går vidare till protokoll mM eller protokoll M. Patienter i HR-gruppen fortsätter till 3-blocks konsolideringsregim.

  • Protokoll mM (BCP-ALL) (SR eller IR): Patienter får oral merkaptopurin en gång dagligen dag 1-56; medeldos metotrexat IV under 24 timmar och metotrexat IT dag 8, 22, 36 och 50; och leucovorin kalcium IV var 6:e ​​timme dag 9, 23, 37 och 51.
  • Protokoll M (T-cell ALL) (SR eller IR): Patienter får merkaptopurin, metotrexat IT och leukovorinkalcium som i protokoll mM, och de får också högdos (HD) metotrexat IV under 24 timmar på dagarna 8, 22, 36 och 50.

  • 3-blocks konsolideringsregim (HR): Patienterna får 3 regimblock med 2 veckor mellan blocken. Behandlingen fortsätter i frånvaro av oacceptabel toxicitet.

    • Block HR-1': Patienter får dexametason oralt eller IV 3 gånger dagligen dag 1-5; vinkristinsulfat IV på dagarna 1-6; HD metotrexat IV under 24 timmar på dag 1; leucovorin kalcium IV var 6:e ​​timme, med början 42 timmar efter starten av HD metotrexat, för 3 doser; cyklofosfamid IV under 1 timme, var 12:e timme, dag 2-4; HD cytarabin IV under 3 timmar, var 12:e timme, dag 5 (2 doser); asparaginas IV under 2 timmar på dag 6 och 11; och trippel intratekal terapi (TIT) innefattande metotrexat, cytarabin och prednison, 3 gånger på dag 1.
    • Block HR-2': Patienter får dexametason, HD-metotrexat, leukovorinkalcium och asparaginas som i block HR-1'. Patienter får TIT en gång på dag 1 (CNS-negativa patienter) eller två gånger på dag 1 och 5 (CNS-positiva patienter). Patienter får också vindesine IV på dagarna 1 och 6; ifosfamide IV under 1 timme, var 12:e timme, dag 2-4; och daunorubicinhydroklorid IV under 24 timmar på dag 5.
    • Block HR-3': Patienter får dexametason och asparaginas som i block HR-1'; TIT 3 gånger på dag 5; HD cytarabin IV under 3 timmar, var 12:e timme, dag 1 och 2; och etoposid IV under 1 timme, var 12:e timme, dag 3-5.

Cirka 2 veckor efter avslutad konsolideringsterapi fortsätter patienterna till återinduktionsterapi.

• Återinduktion (randomiserad): Patienter i kontinuerlig fullständig remission fortsätter till protokoll II eller III. Patienter från SR- och IR-gruppen randomiseras till arm I och II; patienter från HR-gruppen randomiseras till armarna II och III.

  • Arm I (protokoll II x 1 kurs) (SR-1 eller IR-1): Patienterna får dexametason oralt eller IV på dagarna 1-21 följt av en nedtrappning; vinkristinsulfat IV och doxorubicinhydroklorid IV under 1 timme på dagarna 8, 15, 22 och 29; asparaginas IV under 1 timme på dagarna 8, 11, 15 och 18; och metotrexat IT på dagarna 1 och 18. Patienterna får sedan cyklofosfamid IV under 1 timme på dag 36; oral tioguanin en gång dagligen dag 36-49; cytarabin IV kontinuerligt på dagarna 38-41 och 45-48; och metotrexat IT dag 38 och 45.

  • Arm II (protokoll III x 2 eller 3 kurer och interim underhållsbehandling [IMT]) (SR-2, IR-2 eller HR-1): Patienterna får dexametason oralt eller IV tre gånger dagligen dag 1-14 följt av en avsmalning; vinkristinsulfat IV och doxorubicinhydroklorid IV under 1 timme på dagarna 1 och 8; och asparaginas IV under 1 timme på dagarna 1, 4, 8 och 11. Patienterna får sedan cyklofosfamid IV under 1 timme på dag 15; oral tioguanin en gång dagligen dag 15-28; cytarabin IV kontinuerligt på dagarna 17-20 och 24-27; och metotrexat IT dag 17 och 21 (och dag 1 om det finns initial CNS-inblandning). Ungefär 1 vecka efter slutförandet av protokoll III (kurs 1) får patienterna IMT i 10 veckor (SR-grupp) eller 4 veckor (IR- och HR-grupper) enligt beskrivningen nedan. Cirka 1 vecka efter avslutad IMT får patienterna protokoll III enligt ovan (kurs 2). Ungefär 1 vecka efter slutförandet av protokoll III (kurs 2) får patienter i IR- och HR-gruppen IMT i ytterligare 4 veckor följt av ytterligare en kur av protokoll III (kurs 3) 1 vecka senare.

    • IMT: Patienter får oral metotrexat en gång i veckan och oral merkaptopurin dagligen.

  • Arm III (HR-2): Patienterna får 1 av följande kurer enligt lokal praxis:

    • Regim HR-2A: Patienterna får protokoll II som i arm I, vilar 1 vecka och får IMT i 4 veckor. Cirka 1 vecka senare får patienterna ytterligare en kur av protokoll II.
    • Regim HR-2B: Patienterna får behandling som i 3-blocks konsolideringsregim med 3 veckor mellan varje block. Ungefär 3 veckor senare får patienterna protokoll II som i arm I.
  • Kranial strålbehandling (CRT) under återinduktion: CNS-positiva patienter (CNS-status 3) får CRT efter att protokoll II (SR, IR, HR-2B) eller under de första 1,5-2,5 veckorna av IMT (SR, IR, HR-2A) har slutförts ). SR- och IR-patienter med T-cells ALL- och HR-patienter får profylaktisk CRT vid samma tidsperioder.

Med början 2 veckor efter avslutad återinduktion (vissa patienter i HR-gruppen genomgår också allogen stamcellstransplantation, som beskrivs nedan), fortsätter patienterna till underhållsbehandling.

• Underhållsbehandling (MT): Patienter får oral merkaptopurin en gång dagligen och metotrexat IV en gång i veckan. Varje patientundergrupp (förutom HR-patienter som genomgår transplantation) får MT under en period som tar upp de totala behandlingsveckorna till 104 veckor, enligt följande:

  • SR: Patienter får MT i 74 veckor (SR-1) eller 61 veckor (SR-2).
  • IR: Patienter får MT i 74 veckor (IR-1) eller 57 veckor (IR-2).
  • HR: Patienter får MT i 58 veckor (HR-1), 62 veckor (HR-2A) eller 63 veckor (HR-2B).

Patienter med BCP-ALL och i grupp SR-1 eller IR-1 får också metotrexat IT en gång i veckorna 4, 8, 12 och 16 av MT. Patienter med BCP-ALL och i grupp SR-2 får metotrexat IT i veckorna 4 och 8 av MT.

• Allogen stamcellstransplantation (ASCT): Vissa patienter i HR-gruppen kan genomgå ASCT (vanligtvis benmärg, men kan vara perifert blod eller navelsträngsstamceller), (vid tidpunkten för återinduktionsterapi) med början 3-4 veckor efter avslutad behandling andra protokoll III (HR-1), det första protokollet II (HR-2A), eller fullbordande av 3-blocks konsolideringsregimen (HR-2B).

  • Under 2 år: Patienter får oral busulfan var 6:e ​​timme på dagarna -8 till -5, etoposid IV under 4 timmar på dag -4 och cyklofosfamid IV över 1 timme på dagarna -3 och -2, och genomgår sedan ASCT på dagen 0.
  • Minst 2 år gamla: Patienter genomgår total kroppsstrålning två gånger dagligen dag -6 till -4 och får etoposid IV under 4 timmar på dag -3, och genomgår sedan ASCT på dag 0. Fraktionerad lokal strålbehandling, om så krävs, ges den dagar -14 till -7.