毎日の食前のインスリン投与のタイミング (TIME)

データ：

食前インスリン投与のタイミングの理論的根拠 - 1 型糖尿病では、食事の開始後に非常に急速に血液循環に入る炭水化物負荷に対処するために利用できる内因性インスリンは、たとえあったとしてもごくわずかです。 非糖尿病の人では、食事に関連して血糖値の上昇が起こったときに、膵臓があらかじめ形成されたインスリンを即座に放出できるように準備するため、食事前に一連の複雑な生理学的現象（インスリン分泌の頭期と呼ばれることが多い）が起こります。 この急速なインスリン分泌により、組織 (主に筋肉と肝臓) がグルコースを非常に迅速に取り込む準備が整い、それによって食後の状態での重度の高血糖が防止されます。 すべての短時間作用型インスリンは顕著に吸収されるため（例： 皮下組織からのインスリンリスプロ、アスパルト、またはグルリシン）の注入は、注射後 15 分間は発生しないため (26)、この遅延により食後高血糖が生じることがよくあります。 患者が食事前にたまたま低血糖状態にある場合、この遅延は有利である可能性がありますが、患者が高血糖状態である場合は、重度の食後高血糖が生じる可能性があります。 この問題の理論的解決策は、食前の血糖値に基づいて短時間作用型インスリン注射のタイミングを決めることですが、この戦略に取り組んだ 1 件のパイロット研究を除けば、このアプローチを支持する臨床研究は発表されていません。 私たちの助成金申請は、この欠陥を修正し、集中インスリン療法への追加をサポートする科学的データを提供することを目的としています。

私たちは、標準化された糖尿病食前に全員が高血糖になった 12 人の 1 型糖尿病患者を対象に、速効型インスリン リスプロ (Humalog™) を固定用量で投与するタイミングの効果を研究しました (11)。 すべての研究において、インスリンの用量は 0.15U/kg (約 10 単位) で一定の​​ままであり、1 型糖尿病患者が夕食前に使用する典型的な用量を表していました。 12 人の糖尿病ボランティアのそれぞれが 4 つの研究群すべて (合計 48 件の研究) に参加しました。 インスリンリスプロは以下の時間に投与した: 1) 食事時間の 30 分前 (-30 分)、2) 食事時間の 15 分前 (-15 分)、3) 食事時 (0 分)、および4) 食事開始から 15 分後 (+15 分)。 図 1 に示すように、食事の 15 分前にインスリンを摂取した場合、正常な食後グルコース変動が観察されました。 食事の30分前にインスリンを摂取した場合、食後の可動性は観察されませんでした。 これは高血糖の人にとって望ましい結果です。 特に興味深いのは、インスリンリスプロを食事の直前に服用した場合（これは1型糖尿病患者で最も一般的なパターンです）、顕著な食後高血糖が観察されたという事実です。 図 2 は、5 時間半の研究全体にわたる統合された食後グルコース変動 (ベースラインの上下) を示し、図 1 のデータを反映しています。 この研究は、食前高血糖がある場合には、食事の少なくとも15分前にインスリンリスプロを注射することを強く支持しています。

インスリンリスプロの吸収が 4 つの研究間で差がなかったことは確かであり、これが食後のグルコース変動の違いを説明している可能性があります。私たちは4つの研究研究すべてにおいて遊離インスリンレベルを測定しました。 図 3 に示すように、各研究のインスリン変動濃度を重ね合わせると、4 つのインスリン投与プロトコル間でインスリン吸収に差は生じませんでした。 このデータは、食事前のインスリン注射のタイミングが食事後のグルコース動態に大きな影響を与えるという概念を強く裏付けています。 集中インスリン療法レジメンにおけるタイミングの利用は、食後高血糖を抑制し、A1C を低下させるという大きな有益な効果をもたらすはずです。

研究デザイン:

提案された研究は、患者1人あたり約8か月の二重盲検ランダム化対照試験となる。 ボランティアはスクリーニングされ、その後、タイミングプロトコル（集中インスリン療法レジメンの継続）または通常の集中インスリン療法の継続のいずれかにランダムに割り当てられます。 すべてのボランティアは、食後高血糖の程度と低血糖の発生率に関するデータを提供するために、隔月で継続血糖モニタリングを利用します。

インスリンタイミングアルゴリズム:

予備データ (24) に基づいて、次のアルゴリズムを利用して食前インスリン投与量のタイミングを計ります: 1) 食前血糖値 > 250 mg/dl = 食事の 30 分前にインスリンを服用、2) 食前血糖値は 250 mg/dl から 250 mg/dl の間です。 150 mg/dl = 食事開始の 15 分前にインスリンを摂取、3) 食前血糖値が 150 ～ 75 mg/dl = 食事の開始時にインスリンを摂取、4) 食前血糖値 < 75 = インスリンを 15 摂取食事開始から1分後。 参加者は、現在のインスリンを継続して、タイミング アルゴリズムが実際に効果的であるかどうかを判断します。 このアルゴリズムの利点は、覚えやすく、典型的な 1 型糖尿病患者にとって実用的であることです。 グルコースを 100 mg/dl から 150 mg/dl の間に維持するように設計されています。 最も必要なとき、つまり食前の血糖値が異常に高いとき、食後の血糖値の変動を減らし、食前血糖値が低いときの低血糖を防ぎます。

統計的評価

電力分析:

当社のパイロット データは、食前の短時間作用型インスリン投与のタイミングの影響を評価する文献で入手可能な唯一のデータです。 上で詳述したように、このパイロット研究は短期間であったため、A1C の変化の評価は含まれていませんでした。 A1C は提案された研究の主要評価項目であるため、統合された食後のエクスカーションで観察された変化によって生じるであろう A1C の変化を推定する必要がありました (上の図 1)。 1 型糖尿病患者で推定されているように (16,17)、食後のグルコース変動が A1C 値の 50% (正常濃度の 5.5% 以上) の原因であると仮定すると (16,17)、統合グルコース変動の分散と平均変化は次のようになります。提案された研究で予想される A1C の変化を推定するために使用されます。 このデータから、A1C の 1% の改善 (対照群 A と介入群 B の間の A1C の差) を計算するには、この差を検出するために 90% の検出力を提供するにはグループあたり 16 名の被験者が必要です (p<0.01)。 。 最大ドロップアウト率を 20% に制御するために、各グループに合計 40 人のボランティアを募集し、ランダム化します (合計 8​​0 人の被験者)。

データ分析：

この研究の主要エンドポイントは、実験アーム A (タイミングを利用しないボランティア) とグループ B (タイミングを利用するボランティア) の間の A1C レベルの差です。 この比較により、タイミングの正味の効果と、食後高血糖の変化の直接的な測定値が得られます。 さらに、いくつかのサブ分析が実行されます。 この比較により、継続的血糖モニタリングが A1C に及ぼす可能性のあるプラスの影響が制御されます。 さらに、その日の主要な食事（患者が述べたとおり、通常は夕食）の連続血糖モニタリング データによって毎日提供される食後 5 時間の血糖曲線の下の面積を統合します。 このデータは、観察された A1C の改善のメカニズムを提供します。 最後に、食後高血糖の変化の間接的な評価として、1,5-アンヒドログルシトール (Glycomark™) の変化を毎月測定します。 得られたデータを「治療意図分析」を活用して分析していきます。 データの分析は、NCSS コンピューター ソフトウェア (42) を使用して行われます。

臨床的重要性:

この助成金申請で提案されているランダム化臨床試験によって私たちのパイロット研究が検証されれば、1型糖尿病患者にとって食後血糖値を制御するための新しいパラメータが利用可能になります。 現在まで、タイミングによって A1C が減少することを誰も実証していないため、この概念は医療提供者によって活用されていません。 私たちが提案する助成金申請は、タイミングの利用をグルコース制御アルゴリズムの不可欠な部分にするデータを取得するように設計されています。 すべての短時間作用型インスリン類似体がほぼ同じ吸収インスリンプロファイルを示すため、我々の結果はインスリンリスプロを使用する 1 型糖尿病患者に限定されません (26)。参加者は現在のインスリンレジメンを継続します。 私たちの仮説が正しいことが証明された場合、つまり、食前インスリンボーラスの正しいタイミングにより、A1C が 7.0% ～ 9.0% である 1 型糖尿病患者の A1C が平均 1% 低下するということが証明された場合、糖尿病協会が作成したデータによると、コントロールと合併症の試験では、糖尿病の微小血管および大血管合併症が大幅に減少します。 さらに、この研究の成功裡の完了は、インスリン療法を受けている2型糖尿病患者、妊娠糖尿病の妊婦、1型糖尿病の小児など、他の糖尿病患者グループにおける食前インスリンのタイミングを検討する刺激となるでしょう。 最後に、医療費が増加し続ける今日の時代において、タイミングの導入により、糖尿病患者の集中インスリン療法に追加の経済的コストが追加されることはありません。