Czas podawania insuliny codziennie przed posiłkami (TIME)

Dane:

Uzasadnienie czasu podawania insuliny przed posiłkiem — W cukrzycy typu 1 dostępna jest bardzo mała ilość insuliny endogennej, jeśli w ogóle, aby poradzić sobie z obciążeniem węglowodanami, które bardzo szybko przedostają się do krążenia po rozpoczęciu posiłku. U osób bez cukrzycy przed jedzeniem zachodzi złożony szereg fizjologicznych zdarzeń (często nazywanych głowową fazą wydzielania insuliny), które przygotowują trzustkę do natychmiastowego uwolnienia wstępnie przygotowanej insuliny, gdy wystąpi jakikolwiek związany z posiłkiem wzrost poziomu glukozy we krwi. To szybkie wydzielanie insuliny przygotowuje tkanki (głównie mięśnie i wątrobę) do bardzo szybkiego wchłaniania glukozy, a tym samym zapobiega ciężkiej hiperglikemii w stanie poposiłkowym. Ponieważ znaczne wchłanianie wszystkich insulin krótkodziałających (np. insulina lispro, aspart czy glulizyna) z tkanki podskórnej nie pojawia się przez 15 minut po wstrzyknięciu (26), to opóźnienie często prowadzi do hiperglikemii poposiłkowej. Jeśli zdarzy się, że pacjent ma hipoglikemię przed posiłkiem, to opóźnienie może być korzystne, ale jeśli pacjent ma hiperglikemię, może dojść do ciężkiej hiperglikemii poposiłkowej. Racjonalnym rozwiązaniem tego problemu byłoby ustalenie czasu wstrzyknięcia insuliny krótko działającej na podstawie stężenia glukozy we krwi przed posiłkiem, ale poza naszym jednym badaniem pilotażowym dotyczącym tej strategii nie opublikowano żadnego badania klinicznego popierającego to podejście. Nasz wniosek o grant ma na celu skorygowanie tego niedociągnięcia i dostarczenie danych naukowych wspierających ten dodatek do intensywnej insulinoterapii.

Zbadaliśmy wpływ ustalania w czasie ustalonej dawki szybko działającej insuliny lispro (Humalog™) u dwunastu pacjentów z cukrzycą typu 1, u których wystąpiła hiperglikemia przed standardowym posiłkiem cukrzycowym (11). We wszystkich badaniach dawka insuliny 0,15 j./kg (~10 jednostek) pozostawała stała i stanowiła typową dawkę stosowaną przez pacjentów z cukrzycą typu 1 przed wieczornym posiłkiem. Każdy z dwunastu ochotników z cukrzycą uczestniczył we wszystkich czterech ramionach badania (łącznie 48 badań). Insulina lispro była podawana w następujących porach: 1) 30 minut przed posiłkiem (-30 minut), 2) 15 minut przed posiłkiem (-15 minut), 3) w trakcie posiłku (0 minut), oraz 4) 15 minut po rozpoczęciu posiłku (+15 minut). Jak pokazano na rycinie 1, obserwowano normalne poposiłkowe skoki poziomu glukozy, gdy insulinę przyjmowano 15 minut przed posiłkiem. Nie obserwowano skoków poposiłkowych, gdy insulinę przyjmowano 30 minut przed posiłkiem. Jest to pożądany wynik u osoby z hiperglikemią. Szczególnie interesujący jest fakt, że kiedy insulina lispro była przyjmowana bezpośrednio podczas posiłku (co jest najczęstszym schematem u pacjentów z cukrzycą typu 1), obserwowano znaczną hiperglikemię poposiłkową. Rycina 2 przedstawia zintegrowane wahania poziomu glukozy po posiłku (powyżej i poniżej linii bazowej) w ciągu całego 5,5-godzinnego badania i odzwierciedla dane z ryciny 1. Badanie to zdecydowanie przemawia za wstrzyknięciem insuliny lispro co najmniej 15 minut przed posiłkiem, gdy występuje hiperglikemia przed posiłkiem.

Aby upewnić się, że wchłanianie insuliny lispro nie różniło się między czterema badaniami, co może wyjaśniać różnicę w poposiłkowym skoku glukozy; mierzyliśmy poziom wolnej insuliny podczas wszystkich czterech badań. Jak pokazano na rycinie 3, gdy skokowe stężenia insuliny nakładają się na siebie w każdym badaniu, nie wystąpiła żadna różnica we wchłanianiu insuliny między czterema protokołami podawania insuliny. Dane te zdecydowanie potwierdzają koncepcję, że czas wstrzyknięcia insuliny przed posiłkiem ma duży wpływ na kinetykę glukozy po posiłku. Wykorzystanie czasu w schemacie intensywnej insulinoterapii powinno mieć bardzo korzystny wpływ na hamowanie hiperglikemii poposiłkowej i zmniejszanie HbA1C.

Projekt badania:

Proponowane badanie będzie podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną próbą trwającą około ośmiu miesięcy na pacjenta. Ochotnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu, a następnie losowo przydzieleni do grupy według protokołu czasowego (kontynuacja schematu intensywnej insulinoterapii) lub kontynuowania zwykłej intensywnej terapii insulinowej. Wszyscy ochotnicy będą korzystać z ciągłego monitorowania glukozy co drugi miesiąc w celu uzyskania danych na temat nasilenia hiperglikemii poposiłkowej i częstości występowania hipoglikemii.

Algorytm pomiaru czasu insuliny:

Na podstawie naszych wstępnych danych (24) zastosujemy następujący algorytm ustalania czasu podania dawki insuliny przed posiłkiem: 1) glikemia przed posiłkiem > 250 mg/dl = insulinę należy przyjąć 30 min przed posiłkiem, 2) glikemia przed posiłkiem między 250 a 150 mg/dl = weź insulinę 15 minut przed rozpoczęciem posiłku, 3) glikemia przed posiłkiem między 150 a 75 mg/dl = weź insulinę na początku posiłku, 4) glikemia przed posiłkiem < 75 = weź insulinę 15 min po rozpoczęciu posiłku. Uczestnicy pozostaną na swojej obecnej insulinie, aby ustalić, czy algorytm pomiaru czasu jest rzeczywiście skuteczny. Zaletą tego algorytmu jest to, że jest bardzo łatwy do zapamiętania i praktyczny dla typowego pacjenta z cukrzycą typu 1. Jest przeznaczony do utrzymywania poziomu glukozy w zakresie od 100 mg/dl do 150 mg/dl. Zmniejszy poposiłkowy skok glukozy, gdy jest to najbardziej potrzebne, tj. gdy poziom glukozy przed posiłkiem jest nienormalnie wysoki i zapobiegnie hipoglikemii, gdy poziom glukozy przed posiłkiem jest niski.

Ocena statystyczna

Analiza mocy:

Nasze dane pilotażowe są jedynymi danymi dostępnymi w literaturze, które oceniają wpływ czasu podania dawki insuliny krótko działającej przed posiłkiem. Jak wyszczególniono powyżej, to badanie pilotażowe było krótkotrwałe, więc nie obejmowało żadnej oceny zmian HbA1c. Ponieważ A1C jest pierwszorzędowym punktem końcowym w proponowanym badaniu, musieliśmy oszacować zmianę HbA1c, która wystąpiłaby wraz ze zmianami obserwowanymi w zintegrowanym wyskoku poposiłkowym (ryc. 1 powyżej). Zakładając, że poposiłkowy skok glikemii jest odpowiedzialny za 50% wartości HbA1C (powyżej normalnego stężenia 5,5%), jak oszacowano u pacjentów z cukrzycą typu 1 [16,17], wówczas wariancja i średnia zmiana zintegrowanego skoku glikemii wyniosła wykorzystana do oszacowania zmiany HbA1C, której można by się spodziewać w proponowanym badaniu. Na podstawie tych danych obliczyliśmy, że poprawa HbA1C o 1% (różnica HbA1C między grupą kontrolną A a grupą interwencyjną B wymagałaby 16 pacjentów na grupę, aby zapewnić moc 90% do wykrycia tej różnicy przy p<0,01 . Aby kontrolować maksymalny wskaźnik rezygnacji wynoszący 20%, zwerbujemy i losowo przydzielimy łącznie 40 ochotników do każdej grupy (łącznie 80 osób).

Analiza danych:

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania będzie różnica poziomów HbA1C między eksperymentalną Grupą A (ochotnicy nie stosujący funkcji Timing) a grupą B (ochotnicy stosujący funkcję Timing). To porównanie dostarczy efektu netto czasu i bezpośredniej miary zmiany hiperglikemii poposiłkowej. Ponadto zostanie wykonanych kilka analiz podrzędnych. To porównanie będzie kontrolować wszelkie pozytywne skutki, jakie ciągłe monitorowanie glukozy może mieć na HbA1C. Dodatkowo, zintegrujemy pole pod krzywą glikemii po 5 godzinach po posiłku, zgodnie z dziennymi danymi z ciągłego monitorowania glikemii dla głównego posiłku w ciągu dnia (zgodnie z deklaracją pacjenta – zwykle jest to kolacja). Dane te zapewnią mechanizm każdej obserwowanej poprawy HbA1c. Wreszcie, jako pośrednią ocenę zmian w hiperglikemii poposiłkowej, co miesiąc będą mierzone zmiany w 1,5-anhydroglucitolu (Glycommark™). Wykorzystamy „analizę zamiaru leczenia” w celu przeanalizowania uzyskanych danych. Analiza danych zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem oprogramowania komputerowego NCSS (42).

Znaczenie kliniczne:

Jeśli nasze badanie pilotażowe zostanie potwierdzone przez proponowane randomizowane badanie kliniczne w niniejszym wniosku o dotację, nowy parametr kontroli glukozy poposiłkowej będzie dostępny dla pacjenta z cukrzycą typu 1. Do tej pory koncepcja ta nie była wykorzystywana przez podmioty świadczące opiekę zdrowotną, ponieważ nikt nie wykazał, że synchronizacja spowoduje zmniejszenie wartości HbA1c. Proponowany przez nas wniosek o dotację ma na celu uzyskanie danych, które sprawią, że wykorzystanie funkcji Timing stanie się integralną częścią algorytmu kontroli glukozy. Nasze wyniki nie ograniczają się do pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę lispro, ponieważ wszystkie analogi insuliny krótkodziałającej wykazują w przybliżeniu ten sam profil wchłaniania insuliny (26). Uczestnicy pozostaną na dotychczasowym schemacie insuliny. Jeśli nasza hipoteza zostanie potwierdzona, tj. że właściwy czas podania bolusa insuliny przed posiłkiem zmniejszy HbA1C średnio o 1% u osób z cukrzycą typu 1 z HbA1c między 7,0% a 9,0%, to zgodnie z danymi wygenerowanymi przez Diabetes Control and Complications Trial, nastąpi znaczna redukcja mikronaczyniowych i makronaczyniowych powikłań cukrzycy. Ponadto pomyślne zakończenie tego badania będzie stanowić bodziec do zbadania czasu podawania insuliny przed posiłkiem w innych grupach pacjentów z cukrzycą, w tym u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną, kobiet w ciąży z cukrzycą ciążową i dzieci z cukrzycą typu 1. Wreszcie, w dzisiejszych czasach ciągłego wzrostu kosztów opieki zdrowotnej, włączenie funkcji Timing nie zwiększy żadnych dodatkowych kosztów finansowych w schemacie intensywnej insulinoterapii pacjenta z cukrzycą.