Načasování inzulinu před jídlem každý den (TIME)

Data:

Odůvodnění pro načasování podání inzulinu před jídlem - U diabetu 1. typu je k dispozici velmi málo endogenního inzulinu, pokud vůbec nějaký, endogenního inzulinu pro zvládnutí sacharidové zátěže, která se velmi rychle dostává do oběhu po začátku jídla. U nediabetiků dochází před jídlem ke komplexní řadě fyziologických událostí (často nazývaných cefalická fáze sekrece inzulínu), které připravují slinivku na okamžité uvolnění předem vytvořeného inzulínu, když dojde k jakémukoli zvýšení hladiny glukózy v krvi souvisejícím s jídlem. Tato rychlá sekrece inzulínu připravuje tkáně (především svaly a játra), aby velmi rychle vychytávaly glukózu, a tím zabránily závažné hyperglykémii v postprandiálním stavu. Vzhledem k významné absorpci všech krátkodobě působících inzulínů (např. inzulin lispro, aspart nebo glulisin) z podkožní tkáně nedojde po dobu 15 minut po injekci [26], toto zpoždění často vede k postprandiální hyperglykémii. Pokud je pacient před jídlem hypoglykemický, může být toto zpoždění výhodné, ale pokud je hyperglykemický, může dojít k těžké postprandiální hyperglykémii. Logickým řešením tohoto problému by bylo načasovat krátkodobě působící injekce inzulínu na základě glykémie před jídlem, ale kromě naší jedné pilotní studie zabývající se touto strategií nebyla publikována žádná klinická studie podporující tento přístup. Naše grantová žádost je navržena tak, aby napravila tento nedostatek a poskytla vědecká data na podporu tohoto přidání k intenzivní inzulínové terapii.

Studovali jsme účinek načasování fixní dávky rychle působícího inzulinu lispro (Humalog™) u dvanácti subjektů s diabetem 1. typu, u nichž se u všech projevila hyperglykemie před standardním diabetickým jídlem (11). Ve všech studiích zůstala dávka inzulínu 0,15 U/kg (~10 jednotek) konstantní a představovala typickou dávku užívanou pacienty s diabetem 1. typu před večerním jídlem. Každý z dvanácti diabetických dobrovolníků se účastnil všech čtyř ramen studie (celkem 48 studií). Inzulin lispro byl podáván v následujících časech: 1) 30 minut před jídlem (-30 minut), 2) 15 minut před jídlem (-15 minut), 3) při jídle (0 minut) a 4) 15 minut po začátku jídla (+15 minut). Jak je znázorněno na obrázku 1, byla pozorována normální postprandiální odchylka glukózy, když byl inzulín podán 15 minut před jídlem. Nebyla pozorována žádná postprandiální odchylka, když byl inzulín podán 30 minut před jídlem. To je žádoucí výsledek u hyperglykemického jedince. Zvláště zajímavá je skutečnost, že když byl inzulín lispro užíván přímo v době jídla (což je nejčastější vzorec u pacientů s diabetem 1. typu), byla pozorována významná postprandiální hyperglykémie. Obrázek 2 poskytuje integrovanou postprandiální odchylku glukózy (nad a pod výchozí hodnotu) během celé 5½ hodinové studie a odráží data na obrázku 1. Tato studie silně podporuje injekci inzulínu lispro alespoň 15 minut před jídlem, když je přítomna hyperglykémie před jídlem.

Abychom si byli jisti, že absorpce inzulinu lispro se mezi těmito čtyřmi studiemi nelišila, což by mohlo vysvětlit rozdíl v postprandiální odchylce glukózy; během všech čtyř výzkumných studií jsme měřili hladiny volného inzulínu. Jak je znázorněno na obrázku 3, když se koncentrace výchylky inzulinu pro každou studii překryjí jedna na druhou, mezi čtyřmi protokoly podávání inzulinu nedošlo k žádnému rozdílu v absorpci inzulinu. Tato data silně podporují koncept, že načasování injekce inzulínu před jídlem má hlavní vliv na kinetiku glukózy po jídle. Využití načasování v režimu intenzivní inzulínové terapie by mělo mít zásadní příznivý účinek na potlačení postprandiální hyperglykémie a snížení A1C.

Studovat design:

Navrhovaná studie bude dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie o délce přibližně osmi měsíců na pacienta. Dobrovolníci budou podrobeni screeningu a poté budou randomizováni buď podle časového protokolu (pokračujícího v režimu intenzivní inzulínové terapie), nebo budou pokračovat v obvyklé intenzivní inzulínové terapii. Všichni dobrovolníci budou využívat kontinuální monitorování glukózy každý druhý měsíc, aby poskytli údaje o velikosti postprandiální hyperglykémie a incidenci hypoglykémie.

Algoritmus časování inzulínu:

Na základě našich předběžných údajů (24) použijeme následující algoritmus pro načasování dávky inzulinu před jídlem: 1) glykémie před jídlem >250 mg/dl = užívejte inzulín 30 minut před jídlem, 2) glykémie před jídlem mezi 250 a 150 mg/dl = vezměte si inzulin 15 minut před začátkem jídla, 3) glykémie před jídlem mezi 150 a 75 mg/dl = vezměte si inzulin na začátku jídla a 4) glykémie před jídlem < 75 = vezměte si inzulin 15 min po začátku jídla. Účastníci zůstanou na svém současném inzulínu, aby zjistili, zda je časový algoritmus skutečně účinný. Výhodou tohoto algoritmu je, že je velmi snadno zapamatovatelný a praktický pro typického pacienta s diabetem 1. typu. Je navržen tak, aby udržoval hladinu glukózy mezi 100 mg/dl a 150 mg/dl. Sníží to postprandiální odchylky glukózy, když je to nejvíce potřeba, tj. když je glukóza před jídlem abnormálně vysoká, a zabrání hypoglykémii, když je glukóza před jídlem nízká.

Statistické hodnocení

Analýza výkonu:

Naše pilotní data jsou jedinými dostupnými údaji v literatuře, které hodnotí vliv načasování preprandiální krátkodobě působící dávky inzulínu. Jak je podrobně uvedeno výše, tato pilotní studie byla krátkodobá, takže nezahrnovala žádné hodnocení změn v A1C. Vzhledem k tomu, že A1C je primárním koncovým bodem v navrhované studii, museli jsme odhadnout změnu A1C, ke které by došlo se změnami, které jsme pozorovali v integrované postprandiální exkurzi (obrázek 1 výše). Za předpokladu, že postprandiální odchylka glukózy je zodpovědná za 50 % hodnoty A1C (nad normální koncentrací 5,5 %), jak bylo odhadnuto u pacientů s diabetem 1. typu (16,17), pak rozptyl a průměrná změna integrované odchylky glukózy byla použit k odhadu změny A1C, která by se očekávala v navrhované studii. Z těchto dat jsme vypočítali, že zlepšení A1C o 1 % (rozdíl v A1C mezi kontrolním ramenem A a intervenčním ramenem B by vyžadoval 16 subjektů na skupinu, aby poskytly sílu 90 % k detekci tohoto rozdílu při p<0,01 . Abychom dosáhli maximální míry opuštění 20 %, přijmeme a randomizujeme celkem 40 dobrovolníků pro každou skupinu (celkem 80 subjektů).

Analýza dat:

Primárním koncovým bodem pro tuto studii bude rozdíl v hladinách A1C mezi experimentální skupinou A (dobrovolníci nevyužívající časování) a skupinou B (dobrovolníci využívající časování). Toto srovnání poskytne čistý účinek časování a přímé měřítko změny postprandiální hyperglykémie. Kromě toho bude provedeno několik dílčích analýz. Toto srovnání bude kontrolovat jakékoli pozitivní účinky, které může mít kontinuální monitorování glukózy na A1C. Kromě toho integrujeme oblast pod pětihodinovou postprandiální glykémii, jak je každý den poskytnuta údaji z kontinuálního monitorování glukózy pro primární jídlo dne (jak uvedl pacient - obvykle večeře). Tato data poskytnou mechanismus jakéhokoli pozorovaného zlepšení A1C. Nakonec, jako nepřímé hodnocení změn postprandiální hyperglykémie, budou každý měsíc měřeny změny 1,5-anhydroglucitolu (Glycomark™). K analýze získaných dat použijeme „analýzu záměru léčit“. Analýza dat bude provedena pomocí počítačového softwaru NCSS (42).

Klinický význam:

Pokud bude naše pilotní studie ověřena navrhovanou randomizovanou klinickou studií v této grantové žádosti, bude pro pacienta s diabetem 1. typu k dispozici nový parametr pro kontrolu postprandiální glukózy. Do dnešního dne nebyl tento koncept poskytovateli zdravotní péče využíván, protože nikdo neprokázal, že načasování povede ke snížení A1C. Naše navrhovaná grantová žádost je navržena tak, aby získala data, která učiní použití časování nedílnou součástí algoritmu kontroly glukózy. Naše výsledky nejsou omezeny na pacienty s diabetem 1. typu, kteří užívají inzulín lispro, protože všechny krátkodobě působící inzulínové analogy vykazují přibližně stejný profil absorpce inzulínu (26), účastníci zůstanou na svém současném inzulínovém režimu. Pokud se naše hypotéza ukáže jako správná, tj. že správné načasování bolusu inzulinu před jídlem sníží A1C v průměru o 1 % u jedinců s diabetem 1. typu s A1C mezi 7,0 % a 9,0 %, pak podle údajů generovaných Diabetes Test Control and Complications, dojde k významnému snížení mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací diabetu. Úspěšné dokončení této studie navíc poskytne podnět ke zkoumání načasování inzulinu před jídlem u dalších skupin diabetických pacientů, včetně pacientů s diabetem 2. typu na inzulínové terapii, těhotných žen s gestačním diabetem a dětí s diabetem 1. typu. Konečně, v dnešní době pokračujícího růstu nákladů na zdravotní péči nepřinese zahrnutí načasování žádné další finanční náklady k režimu intenzivní inzulínové terapie diabetického pacienta.