Moment de l'insuline avant les repas tous les jours (TIME)

Données:

La justification du moment de l'administration d'insuline avant les repas - Dans le diabète de type 1, très peu d'insuline endogène, voire aucune, est disponible pour gérer la charge glucidique qui pénètre très rapidement dans la circulation après le début d'un repas. Chez les personnes non diabétiques, un éventail complexe d'événements physiologiques se produit avant de manger (souvent appelé la phase céphalique de la sécrétion d'insuline) qui prépare le pancréas à la libération immédiate d'insuline préformée en cas d'augmentation de la glycémie liée au repas. Cette sécrétion rapide d'insuline prépare les tissus (principalement musculaires et hépatiques) à absorber très rapidement le glucose et ainsi à prévenir une hyperglycémie sévère à l'état postprandial. Comme l'absorption significative de toutes les insulines à courte durée d'action (par ex. l'insuline lispro, aspart ou glulisine) du tissu sous-cutané ne se produit pas pendant 15 minutes après l'injection (26), ce retard entraîne souvent une hyperglycémie postprandiale. Si le patient est hypoglycémique avant le repas, ce délai peut être avantageux, mais s'il est hyperglycémique, une hyperglycémie postprandiale sévère peut en résulter. Une solution rationnelle à ce problème serait de chronométrer l'injection d'insuline à courte durée d'action en fonction de la glycémie préprandiale, mais à part notre seule étude pilote portant sur cette stratégie, aucune étude clinique n'a été publiée à l'appui de cette approche. Notre demande de subvention vise à corriger cette lacune et à fournir les données scientifiques à l'appui de cet ajout à l'insulinothérapie intensive.

Nous avons étudié l'effet de la synchronisation d'une dose fixe d'insuline lispro à action rapide (Humalog™) chez douze sujets diabétiques de type 1 qui ont tous été hyperglycémiques avant un repas diabétique standardisé (11). Dans toutes les études, la dose d'insuline de 0,15 U/kg (~10 unités) est restée constante et représentait une dose typique utilisée par les patients diabétiques de type 1 avant le repas du soir. Chacun des douze volontaires diabétiques a participé aux quatre bras de l'étude (48 études au total). L'insuline lispro a été administrée aux moments suivants : 1) 30 minutes avant le repas (-30 minutes), 2) 15 minutes avant le repas (-15 minutes), 3) pendant le repas (0 minute) et 4) 15 minutes après le début du repas (+15 minutes). Comme le montre la figure 1, une excursion glycémique postprandiale normale a été observée lorsque l'insuline a été prise 15 minutes avant le repas. Aucune excursion postprandiale n'a été observée lorsque l'insuline a été prise 30 minutes avant le repas. C'est le résultat souhaitable chez un individu hyperglycémique. Il est particulièrement intéressant de noter que lorsque l'insuline lispro était prise juste au moment des repas (ce qui est le schéma le plus courant chez les patients diabétiques de type 1), une hyperglycémie postprandiale significative a été observée. La figure 2 fournit l'excursion de glucose postprandiale intégrée (au-dessus et en dessous de la ligne de base) sur l'ensemble de l'étude de 5 heures et demie et reflète les données de la figure 1. Cette étude appuie fortement l'injection d'insuline lispro au moins 15 minutes avant le repas lorsqu'une hyperglycémie préprandiale est présente.

Être certain que l'absorption de l'insuline lispro n'était pas différente entre les quatre études, ce qui pourrait expliquer la différence d'excursion glycémique postprandiale ; nous avons mesuré les niveaux d'insuline libre au cours des quatre études de recherche. Comme le montre la figure 3, lorsque les concentrations d'excursion d'insuline sont superposées pour chaque étude, aucune différence d'absorption d'insuline ne s'est produite entre les quatre protocoles d'administration d'insuline. Ces données soutiennent fortement le concept selon lequel le moment de l'injection d'insuline avant le repas a un effet majeur sur la cinétique du glucose après un repas. L'utilisation de la synchronisation dans un régime d'insulinothérapie intensive devrait avoir un effet bénéfique majeur sur la suppression de l'hyperglycémie postprandiale et la réduction de l'A1C.

Étudier le design:

L'étude proposée sera un essai contrôlé randomisé en double aveugle d'une durée d'environ huit mois par patient. Les volontaires seront sélectionnés puis randomisés soit pour un protocole de chronométrage (poursuite de leur régime d'insulinothérapie intensive), soit pour poursuivre leur insulinothérapie intensive habituelle. Tous les volontaires utiliseront la surveillance continue du glucose tous les deux mois afin de fournir des données sur l'ampleur de l'hyperglycémie postprandiale et l'incidence de l'hypoglycémie.

Algorithme de synchronisation de l'insuline :

Sur la base de nos données préliminaires (24), nous utiliserons l'algorithme suivant pour chronométrer la dose d'administration d'insuline avant les repas : 1) glycémie avant les repas > 250 mg/dl = prendre l'insuline 30 minutes avant le repas, 2) glycémie avant les repas entre 250 et 150 mg/dl = prendre de l'insuline 15 minutes avant le début du repas, 3) glycémie préprandiale entre 150 et 75 mg/dl = prendre de l'insuline au début du repas, et 4) glycémie préprandiale < 75 = prendre 15 insuline min après le début du repas. Les participants resteront sur leur insuline actuelle pour déterminer si l'algorithme de chronométrage est effectivement efficace. Les avantages de cet algorithme sont qu'il est très facile à retenir et pratique pour le patient typique atteint de diabète de type 1. Il est conçu pour maintenir le glucose entre 100 mg/dl et 150 mg/dl. Il réduira l'excursion de glucose postprandiale lorsque cela est le plus nécessaire, c'est-à-dire lorsque le glucose préprandial est anormalement élevé et préviendra l'hypoglycémie lorsque le glucose préprandial est bas.

Évaluation statistique

Analyse de puissance :

Nos données pilotes sont les seules données disponibles dans la littérature qui évaluent l'effet du moment de la dose préprandiale d'insuline à courte durée d'action. Comme détaillé ci-dessus, cette étude pilote était à court terme et n'incluait donc aucune évaluation des changements dans l'A1C. Étant donné que l'A1C est le critère d'évaluation principal de l'étude proposée, nous avons dû estimer le changement d'A1C qui se serait produit avec les changements que nous avons observés dans l'excursion postprandiale intégrée (figure 1 ci-dessus). En supposant que l'excursion de glucose postprandiale est responsable de 50 % de la valeur A1C (au-dessus de la concentration normale de 5,5 %) comme cela a été estimé chez les patients diabétiques de type 1 (16,17), alors la variance et le changement moyen de l'excursion de glucose intégrée étaient utilisé pour estimer le changement d'A1C qui serait attendu dans l'étude proposée. A partir de ces données, nous avons calculé qu'une amélioration de l'A1C de 1% (la différence d'A1C entre le bras contrôle A et le bras d'intervention B nécessiterait 16 sujets par groupe pour fournir une puissance de 90% pour détecter cette différence à un p<0,01 . Afin de contrôler un taux d'abandon maximum de 20 %, nous allons recruter et randomiser un total de 40 volontaires pour chaque groupe (un total de 80 sujets).

L'analyse des données:

Le critère d'évaluation principal de cette étude sera la différence des niveaux d'A1C entre le groupe expérimental A (volontaires n'utilisant pas Timing) et le groupe B (volontaires utilisant Timing). Cette comparaison fournira l'effet net de la synchronisation et la mesure directe du changement de l'hyperglycémie postprandiale. De plus, plusieurs sous-analyses seront effectuées. Cette comparaison contrôlera les effets positifs que la surveillance continue du glucose peut avoir sur l'A1C. De plus, nous intégrerons l'aire sous la courbe de glycémie postprandiale de cinq heures telle que fournie chaque jour par les données de surveillance continue de la glycémie pour le principal repas de la journée (comme indiqué par le patient - généralement le souper). Ces données fourniront un mécanisme de toute amélioration de l'A1C observée. Enfin, comme évaluation indirecte des modifications de l'hyperglycémie postprandiale, les modifications du 1,5-anhydroglucitol (Glycomark™) seront mesurées tous les mois. Nous utiliserons une "analyse en intention de traiter" pour analyser les données obtenues. L'analyse des données sera effectuée à l'aide du logiciel informatique NCSS (42).

Importance clinique :

Si notre étude pilote est validée par l'essai clinique randomisé proposé dans cette demande de subvention, un nouveau paramètre de contrôle de la glycémie postprandiale deviendra disponible pour le patient atteint de diabète de type 1. À ce jour, ce concept n'a pas été utilisé par les prestataires de soins de santé car personne n'a démontré que le timing entraînera une réduction de l'A1C. Notre demande de subvention proposée est conçue pour obtenir les données qui feront de l'utilisation de Timing une partie intégrante d'un algorithme de contrôle de la glycémie. Nos résultats ne se limitent pas aux patients diabétiques de type 1 qui utilisent l'insuline lispro puisque tous les analogues de l'insuline à courte durée d'action présentent approximativement le même profil d'absorption de l'insuline (26). Les participants conserveront leur régime actuel d'insuline. Si notre hypothèse s'avère correcte, c'est-à-dire que le bon moment du bolus d'insuline préprandial réduira l'A1C en moyenne de 1 % chez les personnes diabétiques de type 1 avec un A1C compris entre 7,0 % et 9,0 %, alors selon les données générées par le Diabetes Control and Complications Trial, une réduction significative des complications microvasculaires et macrovasculaires du diabète se produira. De plus, la réussite de cette étude stimulera l'examen du moment de l'insuline préprandiale dans d'autres groupes de patients diabétiques, y compris les patients diabétiques de type 2 sous insulinothérapie, les femmes enceintes atteintes de diabète gestationnel et les enfants atteints de diabète de type 1. Enfin, à notre époque d'augmentation continue des coûts des soins de santé, l'inclusion de Timing n'ajoutera aucun coût financier supplémentaire au régime d'insulinothérapie intensive du patient diabétique.