Timing van insuline vóór maaltijden elke dag (TIME)

Gegevens:

De grondgedachte voor de timing van de insulinetoediening vóór de maaltijd - Bij type 1-diabetes is zeer weinig of geen endogene insuline beschikbaar om de koolhydraatbelasting aan te kunnen, die na het begin van een maaltijd zeer snel in de bloedsomloop terechtkomt. Bij niet-diabetici vindt een complexe reeks fysiologische gebeurtenissen plaats voorafgaand aan het eten (vaak de cefalische fase van insulinesecretie genoemd), die de pancreas voorbereidt op onmiddellijke afgifte van voorgevormde insuline wanneer een maaltijdgerelateerde verhoging van de bloedglucose optreedt. Deze snelle insulinesecretie bereidt de weefsels (voornamelijk spieren en lever) voor om zeer snel glucose op te nemen en daardoor ernstige hyperglykemie in de postprandiale toestand te voorkomen. Aangezien een significante absorptie van alle kortwerkende insulines (bijv. insuline lispro, aspart of glulisine) uit het onderhuidse weefsel niet optreedt gedurende 15 minuten na injectie (26), resulteert deze vertraging vaak in postprandiale hyperglykemie. Als de patiënt voorafgaand aan de maaltijd hypoglykemie heeft, kan dit uitstel voordelig zijn, maar als hij/zij hyperglykemie heeft, kan ernstige postprandiale hyperglykemie het gevolg zijn. Een rationele oplossing voor dit probleem zou zijn om de kortwerkende insuline-injectie te timen op basis van de bloedglucose vóór de maaltijd, maar afgezien van onze enige pilotstudie die deze strategie aanpakt, is er geen klinische studie gepubliceerd die deze aanpak ondersteunt. Onze subsidieaanvraag is bedoeld om dit tekort te corrigeren en de wetenschappelijke gegevens te verstrekken om deze aanvulling op intensieve insulinetherapie te ondersteunen.

We bestudeerden het effect van het timen van een vaste dosis snelwerkende insuline lispro (Humalog™) bij twaalf type 1-diabetespatiënten die allemaal hyperglycemisch waren gemaakt voorafgaand aan een gestandaardiseerde diabetische maaltijd (11). In alle onderzoeken bleef de dosis insuline van 0,15 E/kg (~10 eenheden) constant en vertegenwoordigde een typische dosis die wordt gebruikt door type 1-diabetespatiënten voorafgaand aan een avondmaaltijd. Elk van de twaalf diabetische vrijwilligers nam deel aan alle vier de studiearmen (in totaal 48 onderzoeken). De insuline lispro werd op de volgende tijdstippen toegediend: 1) 30 minuten vóór de maaltijd (-30 minuten), 2) 15 minuten vóór de maaltijd (-15 minuten), 3) bij de maaltijd (0 minuten), en 4) 15 minuten nadat de maaltijd is begonnen (+15 minuten). Zoals weergegeven in figuur 1, werd een normale postprandiale glucose-excursie waargenomen wanneer de insuline 15 minuten vóór de maaltijd werd ingenomen. Er werd geen postprandiale excursie waargenomen wanneer de insuline 30 minuten voor de maaltijd werd ingenomen. Dit is het gewenste resultaat bij een persoon met hyperglykemie. Van bijzonder belang is het feit dat wanneer de insuline lispro vlak voor de maaltijd werd ingenomen (wat het meest voorkomende patroon is bij type 1 diabetespatiënten), significante postprandiale hyperglykemie werd waargenomen. Afbeelding 2 geeft de geïntegreerde postprandiale glucose-excursie (boven en onder de basislijn) weer gedurende het gehele onderzoek van 5½ uur en weerspiegelt de gegevens in Afbeelding 1. Deze studie ondersteunt ten zeerste de injectie van insuline lispro ten minste 15 minuten vóór de maaltijd wanneer hyperglykemie vóór de maaltijd aanwezig is.

Om er zeker van te zijn dat de absorptie van insuline lispro niet verschilde tussen de vier onderzoeken, wat het verschil in postprandiale glucose-excursie zou kunnen verklaren; we hebben de niveaus van vrije insuline gemeten tijdens alle vier de onderzoeksstudies. Zoals wordt getoond in figuur 3, trad er geen verschil in insuline-absorptie op tussen de vier insulinetoedieningsprotocollen wanneer de insuline-excursieconcentraties voor elk onderzoek op elkaar werden gelegd. Deze gegevens ondersteunen sterk het concept dat de timing van de insuline-injectie voorafgaand aan de maaltijd een groot effect heeft op de glucosekinetiek na een maaltijd. Gebruik van timing in een regime van intensieve insulinetherapie zou een belangrijk gunstig effect moeten hebben op het onderdrukken van postprandiale hyperglykemie en het verminderen van A1C.

Studie ontwerp:

De voorgestelde studie zal een dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn van ongeveer acht maanden per patiënt. De vrijwilligers worden gescreend en vervolgens gerandomiseerd naar ofwel een Timing-protocol (doorgaan met hun Intensieve Insulinetherapie-regime) of doorgaan naar hun gebruikelijke Intensieve Insulinetherapie. Alle vrijwilligers zullen om de maand gebruik maken van Continue Glucose Monitoring om gegevens te verstrekken over de omvang van postprandiale hyperglykemie en de incidentie van hypoglykemie.

Insuline Timing Algoritme:

Op basis van onze voorlopige gegevens (24) zullen we het volgende algoritme gebruiken om de insulinetoedieningsdosis vóór de maaltijd te timen: 1) bloedglucose vóór de maaltijd >250 mg/dl = insuline 30 min voor de maaltijd innemen, 2) bloedglucose vóór de maaltijd tussen 250 en 150 mg/dl = insuline nemen 15 minuten voor aanvang van de maaltijd, 3) bloedglucose vóór de maaltijd tussen 150 en 75 mg/dl = insuline nemen bij aanvang van de maaltijd, en 4) bloedglucose vóór de maaltijd < 75 = insuline nemen 15 minuut na het begin van de maaltijd. Deelnemers blijven op hun huidige insuline om te bepalen of het timingalgoritme inderdaad effectief is. De voordelen van dit algoritme zijn dat het heel gemakkelijk te onthouden en praktisch is voor de typische patiënt met diabetes type 1. Het is ontworpen om de glucose tussen 100 mg/dl en 150 mg/dl te houden. Het zal de postprandiale glucose-excursie verminderen wanneer dit het meest nodig is, d.w.z. wanneer de glucose vóór de maaltijd abnormaal hoog is, en hypoglykemie voorkomen wanneer de glucose vóór de maaltijd laag is.

Statistische beoordeling

Vermogensanalyse:

Onze pilotgegevens zijn de enige gegevens die beschikbaar zijn in de literatuur die het effect beoordelen van de timing van de preprandiale kortwerkende insulinedosis. Zoals hierboven beschreven, was deze pilotstudie van korte duur en omvatte dus geen beoordeling van veranderingen in A1C. Aangezien A1C het primaire eindpunt is in de voorgestelde studie, moesten we de verandering in A1C schatten die zou zijn opgetreden met de veranderingen die we hebben waargenomen in de geïntegreerde postprandiale excursie (figuur 1 hierboven). Ervan uitgaande dat de postprandiale glucose-excursie verantwoordelijk is voor 50% van de A1C-waarde (boven de normale concentratie van 5,5%), zoals geschat bij type 1 diabetespatiënten (16,17), dan was de variantie en gemiddelde verandering in geïntegreerde glucose-excursie gebruikt om de verandering in A1C te schatten die in de voorgestelde studie zou worden verwacht. Uit deze gegevens berekenden we dat een verbetering van A1C van 1% (het verschil in A1C tussen de controlearm A en de interventiearm B zou 16 proefpersonen per groep nodig hebben om een ​​power van 90% te leveren om dit verschil te detecteren bij een p<0,01 . Om te controleren op een maximaal uitvalpercentage van 20%, zullen we voor elke groep in totaal 40 vrijwilligers rekruteren en randomiseren (in totaal 80 proefpersonen).

Gegevensanalyse:

Het primaire eindpunt voor deze studie is het verschil in A1C-niveaus tussen experimentele arm A (vrijwilligers die geen Timing gebruiken) en Groep B (vrijwilligers die Timing gebruiken). Deze vergelijking geeft het netto-effect van Timing en de directe meting van de verandering in postprandiale hyperglykemie. Daarnaast zullen er verschillende deelanalyses worden gedaan. Deze vergelijking controleert eventuele positieve effecten die continue glucosemonitoring op A1C kan hebben. Daarnaast integreren we het gebied onder de postprandiale glucosecurve van vijf uur, zoals elke dag wordt geleverd door de continue glucosemonitoringgegevens voor de primaire maaltijd van de dag (zoals opgegeven door de patiënt - meestal avondeten). Deze gegevens zullen een mechanisme bieden voor elke waargenomen verbetering in A1C. Ten slotte zullen, als een indirecte beoordeling van veranderingen in postprandiale hyperglykemie, veranderingen in 1,5-anhydroglucitol (Glycomark™) elke maand worden gemeten. We zullen een "intention to treat-analyse" gebruiken om de verkregen gegevens te analyseren. Analyse van gegevens zal worden uitgevoerd met behulp van NCSS-computersoftware (42).

Klinisch belang:

Als onze pilootstudie wordt gevalideerd door de voorgestelde gerandomiseerde klinische studie in deze subsidieaanvraag, komt er een nieuwe parameter voor controle van postprandiale glucose beschikbaar voor de patiënt met diabetes type 1. Dit concept is tot op heden niet toegepast door zorgaanbieders omdat niemand heeft aangetoond dat Timing zal leiden tot een reductie van A1C. Onze voorgestelde subsidieaanvraag is ontworpen om de gegevens te verkrijgen die het gebruik van Timing een integraal onderdeel van een algoritme voor glucosecontrole zullen maken. Onze resultaten zijn niet beperkt tot type 1-diabetespatiënten die insuline lispro gebruiken, aangezien alle kortwerkende insuline-analogen ongeveer hetzelfde absorptie-insulineprofiel vertonen (26). Deelnemers blijven op hun huidige insulineregime. Als onze hypothese juist blijkt te zijn, d.w.z. dat de juiste timing van de insulinebolus vóór de maaltijd de A1C met gemiddeld 1% zal verminderen bij type 1 diabetespatiënten met A1C's tussen 7,0% en 9,0%, dan volgens gegevens gegenereerd door de Diabetes Control and Complications Trial zal een significante vermindering van de microvasculaire en macrovasculaire complicaties van diabetes optreden. Bovendien zal de succesvolle afronding van deze studie een stimulans zijn om de timing van premeal-insuline te onderzoeken bij andere groepen diabetespatiënten, waaronder type 2-diabetespatiënten die insulinetherapie krijgen, zwangere vrouwen met zwangerschapsdiabetes en kinderen met type 1-diabetes. Tot slot, in deze tijd van voortdurende stijging van de kosten voor gezondheidszorg, zal de opname van Timing geen extra financiële kosten toevoegen aan het intensieve insulinetherapieregime van de diabetespatiënt.