Zeitpunkt der Insulingabe täglich vor den Mahlzeiten (TIME)

Daten:

Die Begründung für den Zeitpunkt der Insulinverabreichung vor der Mahlzeit – Bei Typ-1-Diabetes steht, wenn überhaupt, nur sehr wenig endogenes Insulin zur Verfügung, um die Kohlenhydratlast zu bewältigen, die nach Beginn einer Mahlzeit sehr schnell in den Kreislauf gelangt. Bei Nicht-Diabetikern kommt es vor dem Essen zu einer Reihe komplexer physiologischer Ereignisse (oft als kephale Phase der Insulinsekretion bezeichnet), die die Bauchspeicheldrüse auf die sofortige Freisetzung von vorgeformtem Insulin vorbereiten, wenn es zu einem mahlzeitbedingten Anstieg des Blutzuckerspiegels kommt. Diese schnelle Insulinsekretion bereitet die Gewebe (hauptsächlich Muskeln und Leber) darauf vor, Glukose sehr schnell aufzunehmen und dadurch eine schwere Hyperglykämie im postprandialen Zustand zu verhindern. Da eine erhebliche Absorption aller kurzwirksamen Insuline (z. B. B. Insulin lispro, Aspart oder Glulisin) aus dem Unterhautgewebe 15 Minuten nach der Injektion nicht auftritt (26), führt diese Verzögerung häufig zu einer postprandialen Hyperglykämie. Wenn der Patient vor der Mahlzeit hypoglykämisch ist, kann diese Verzögerung von Vorteil sein, wenn er jedoch hyperglykämisch ist, kann dies zu einer schweren postprandialen Hyperglykämie führen. Eine rationale Lösung für dieses Problem bestünde darin, die kurzwirksame Insulininjektion zeitlich auf den Blutzucker vor der Mahlzeit abzustimmen. Abgesehen von unserer Pilotstudie zu dieser Strategie wurde jedoch keine klinische Studie veröffentlicht, die diesen Ansatz unterstützt. Unser Förderantrag soll diesen Mangel beheben und die wissenschaftlichen Daten liefern, die diese Ergänzung zur intensiven Insulintherapie unterstützen.

Wir untersuchten die Wirkung einer festen Dosis von schnell wirkendem Insulin lispro (Humalog™) bei zwölf Typ-1-Diabetikern, die alle vor einer standardisierten Diabetikermahlzeit hyperglykämisch eingestellt wurden (11). In allen Studien blieb die Insulindosis von 0,15 U/kg (~10 Einheiten) konstant und stellte eine typische Dosis dar, die von Typ-1-Diabetikern vor dem Abendessen eingenommen wird. Jeder der zwölf freiwilligen Diabetiker nahm an allen vier Studienarmen teil (insgesamt 48 Studien). Das Insulin lispro wurde zu folgenden Zeiten verabreicht: 1) 30 Minuten vor der Mahlzeit (-30 Minuten), 2) 15 Minuten vor der Mahlzeit (-15 Minuten), 3) zur Mahlzeit (0 Minuten) und 4) 15 Minuten nach Beginn der Mahlzeit (+15 Minuten). Wie in Abbildung 1 dargestellt, wurde eine normale postprandiale Glukoseabweichung beobachtet, wenn das Insulin 15 Minuten vor der Mahlzeit eingenommen wurde. Wenn das Insulin 30 Minuten vor der Mahlzeit eingenommen wurde, wurde keine postprandiale Abweichung beobachtet. Dies ist das wünschenswerte Ergebnis bei einer hyperglykämischen Person. Von besonderem Interesse ist die Tatsache, dass bei Einnahme von Insulin lispro direkt zu den Mahlzeiten (was bei Typ-1-Diabetikern am häufigsten vorkommt) eine signifikante postprandiale Hyperglykämie beobachtet wurde. Abbildung 2 zeigt die integrierte postprandiale Glukoseexkursion (über und unter den Ausgangswert) über die gesamte 5½-stündige Studie und spiegelt die Daten in Abbildung 1 wider. Diese Studie unterstützt nachdrücklich die Injektion von Insulin lispro mindestens 15 Minuten vor der Mahlzeit, wenn eine prämahlzeitliche Hyperglykämie vorliegt.

Um sicherzustellen, dass die Absorption von Insulin lispro zwischen den vier Studien nicht unterschiedlich war, was den Unterschied in der postprandialen Glukoseexkursion erklären könnte; Wir haben in allen vier Forschungsstudien den freien Insulinspiegel gemessen. Wie in Abbildung 3 dargestellt, ergab sich bei der Überlagerung der Insulinexkursionskonzentrationen für jede Studie kein Unterschied in der Insulinabsorption zwischen den vier Insulinverabreichungsprotokollen. Diese Daten stützen stark die Annahme, dass der Zeitpunkt der Insulininjektion vor der Mahlzeit einen großen Einfluss auf die Glukosekinetik nach einer Mahlzeit hat. Die Nutzung des Timings in einer intensiven Insulintherapie sollte einen großen positiven Effekt bei der Unterdrückung postprandialer Hyperglykämie und der Senkung des HbA1C haben.

Studiendesign:

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie mit einer Dauer von etwa acht Monaten pro Patient. Die Freiwilligen werden untersucht und dann randomisiert entweder einem Timing-Protokoll (Fortsetzung ihrer intensiven Insulintherapie) oder der Fortsetzung ihrer üblichen intensiven Insulintherapie zugeteilt. Alle Freiwilligen nutzen alle zwei Monate eine kontinuierliche Glukoseüberwachung, um Daten über das Ausmaß der postprandialen Hyperglykämie und die Häufigkeit von Hypoglykämien bereitzustellen.

Insulin-Timing-Algorithmus:

Basierend auf unseren vorläufigen Daten (24) werden wir den folgenden Algorithmus verwenden, um die Insulinverabreichungsdosis vor der Mahlzeit zeitlich festzulegen: 1) Blutzucker vor der Mahlzeit > 250 mg/dl = Insulin 30 Minuten vor der Mahlzeit einnehmen, 2) Blutzucker vor der Mahlzeit zwischen 250 und 150 mg/dl = Insulin 15 Minuten vor Beginn der Mahlzeit einnehmen, 3) Blutzucker vor der Mahlzeit zwischen 150 und 75 mg/dl = Insulin zu Beginn der Mahlzeit einnehmen und 4) Blutzucker vor der Mahlzeit < 75 = Insulin 15 einnehmen Min. nach Beginn der Mahlzeit. Die Teilnehmer erhalten weiterhin ihr aktuelles Insulin, um festzustellen, ob der Timing-Algorithmus tatsächlich wirksam ist. Die Vorteile dieses Algorithmus bestehen darin, dass er für den typischen Patienten mit Typ-1-Diabetes sehr leicht zu merken und praktisch ist. Es ist darauf ausgelegt, den Glukosewert zwischen 100 mg/dl und 150 mg/dl zu halten. Es reduziert den postprandialen Glukosespiegel, wenn es am meisten benötigt wird, d. h. wenn der Glukosespiegel vor der Mahlzeit ungewöhnlich hoch ist, und beugt einer Hypoglykämie vor, wenn der Glukosespiegel vor der Mahlzeit niedrig ist.

Statistische Auswertung

Leistungsanalyse:

Unsere Pilotdaten sind die einzigen in der Literatur verfügbaren Daten, die die Wirkung des Zeitpunkts der präprandialen kurzwirksamen Insulindosis bewerten. Wie oben beschrieben, handelte es sich bei dieser Pilotstudie um eine kurzfristige Studie, die keine Bewertung der Veränderungen des HbA1C beinhaltete. Da A1C der primäre Endpunkt in der vorgeschlagenen Studie ist, mussten wir die Veränderung des A1C abschätzen, die mit den Veränderungen, die wir in der integrierten postprandialen Exkursion beobachteten, eingetreten wäre (Abbildung 1 oben). Unter der Annahme, dass die postprandiale Glukoseexkursion für 50 % des A1C-Werts verantwortlich ist (über der normalen Konzentration von 5,5 %), wie bei Typ-1-Diabetikern geschätzt wurde (16,17), dann betrug die Varianz und mittlere Änderung der integrierten Glukoseexkursion wird verwendet, um die Änderung des A1C abzuschätzen, die in der vorgeschlagenen Studie zu erwarten wäre. Aus diesen Daten haben wir berechnet, dass eine Verbesserung des HbA1c von 1 % (der Unterschied im HbA1c zwischen dem Kontrollarm A und dem Interventionsarm B) 16 Probanden pro Gruppe erfordern würde, um eine Trennschärfe von 90 % bereitzustellen, um diesen Unterschied bei einem p<0,01 zu erkennen . Um eine maximale Abbrecherquote von 20 % zu erreichen, werden wir insgesamt 40 Freiwillige für jede Gruppe (insgesamt 80 Probanden) rekrutieren und randomisieren.

Datenanalyse:

Der primäre Endpunkt dieser Studie wird der Unterschied in den A1C-Werten zwischen experimentellem Arm A (Freiwillige, die kein Timing nutzen) und Gruppe B (Freiwillige, die Timing nutzen) sein. Dieser Vergleich liefert den Nettoeffekt des Timings und das direkte Maß für die Veränderung der postprandialen Hyperglykämie. Darüber hinaus werden mehrere Teilanalysen durchgeführt. Dieser Vergleich prüft alle positiven Auswirkungen, die die kontinuierliche Glukoseüberwachung auf A1C haben kann. Darüber hinaus integrieren wir die Fläche unter der fünfstündigen postprandialen Glukosekurve, wie sie jeden Tag durch die kontinuierlichen Glukoseüberwachungsdaten für die Hauptmahlzeit des Tages (wie vom Patienten angegeben – normalerweise Abendessen) bereitgestellt wird. Diese Daten liefern einen Mechanismus für jede beobachtete Verbesserung des A1C. Schließlich werden als indirekte Beurteilung der Veränderungen der postprandialen Hyperglykämie jeden Monat Veränderungen des 1,5-Anhydroglucitols (Glycomark™) gemessen. Zur Analyse der gewonnenen Daten nutzen wir eine „Intention-to-Treat-Analyse“. Die Analyse der Daten erfolgt mithilfe der NCSS-Computersoftware (42).

Klinische Bedeutung:

Wenn unsere Pilotstudie durch die in diesem Förderantrag vorgeschlagene randomisierte klinische Studie validiert wird, wird ein neuer Parameter zur Kontrolle der postprandialen Glukose für Patienten mit Typ-1-Diabetes verfügbar. Bisher wurde dieses Konzept von Gesundheitsdienstleistern nicht genutzt, da niemand nachgewiesen hat, dass das richtige Timing zu einer Senkung des HbA1C führt. Unser vorgeschlagener Förderantrag zielt darauf ab, die Daten zu erhalten, die den Einsatz von Timing zu einem integralen Bestandteil eines Glukosekontrollalgorithmus machen. Unsere Ergebnisse beschränken sich nicht auf Patienten mit Typ-1-Diabetes, die Insulin lispro verwenden, da alle kurzwirksamen Insulinanaloga ungefähr das gleiche Absorptionsinsulinprofil aufweisen (26). Die Teilnehmer behalten ihre aktuelle Insulinkur bei. Wenn sich unsere Hypothese als richtig erweist, d. h. dass der richtige Zeitpunkt des vormahlzeitlichen Insulinbolus den HbA1C bei Typ-1-Diabetikern mit HbA1C-Werten zwischen 7,0 % und 9,0 % um durchschnittlich 1 % senkt, dann laut den von Diabetes generierten Daten In der Kontroll- und Komplikationsstudie wird es zu einer deutlichen Verringerung der mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen von Diabetes kommen. Darüber hinaus wird der erfolgreiche Abschluss dieser Studie einen Anreiz bieten, den Zeitpunkt der prämahlzeitlichen Insulingabe bei anderen Gruppen von Diabetikern zu untersuchen, darunter Typ-2-Diabetiker unter Insulintherapie, schwangere Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes und Kinder mit Typ-1-Diabetes. Schließlich wird die Einbeziehung von Timing in der heutigen Zeit, in der die Gesundheitskosten ständig steigen, keine zusätzlichen finanziellen Kosten für die intensive Insulintherapie des Diabetikers mit sich bringen.