Время введения инсулина перед едой каждый день (TIME)

Данные:

Обоснование сроков введения инсулина перед едой. При диабете 1 типа эндогенного инсулина очень мало, если он вообще есть, для обработки углеводной нагрузки, которая очень быстро поступает в кровоток после начала приема пищи. У людей, не страдающих диабетом, перед едой происходит сложный набор физиологических событий (часто называемых головной фазой секреции инсулина), которые подготавливают поджелудочную железу к немедленному высвобождению предварительно сформированного инсулина при любом повышении уровня глюкозы в крови, связанном с приемом пищи. Эта быстрая секреция инсулина подготавливает ткани (в первую очередь мышцы и печень) к очень быстрому поглощению глюкозы и тем самым предотвращает тяжелую гипергликемию в постпрандиальном состоянии. Поскольку значительная абсорбция всех инсулинов короткого действия (например, инсулина лизпро, аспарта или глулизина) из подкожной ткани не происходит в течение 15 минут после инъекции (26), эта задержка часто приводит к постпрандиальной гипергликемии. Если у пациента гипогликемия перед едой, эта отсрочка может быть полезной, но если у него гипергликемия, то может возникнуть тяжелая постпрандиальная гипергликемия. Обоснованным решением этой проблемы было бы определение времени инъекции инсулина короткого действия на основе уровня глюкозы в крови перед едой, но, кроме нашего одного пилотного исследования, посвященного этой стратегии, не было опубликовано ни одного клинического исследования, поддерживающего этот подход. Наша заявка на грант предназначена для исправления этого недостатка и предоставления научных данных в поддержку этого дополнения к интенсивной терапии инсулином.

Мы изучили влияние фиксированной дозы быстродействующего инсулина лизпро (Humalog™) на двенадцати субъектах с диабетом 1 типа, у всех которых развилась гипергликемия перед стандартизированным диабетическим приемом пищи (11). Во всех исследованиях доза инсулина 0,15 ЕД/кг (~10 единиц) оставалась постоянной и представляла собой типичную дозу, используемую пациентами с диабетом 1 типа перед ужином. Каждый из двенадцати добровольцев-диабетиков участвовал во всех четырех группах исследований (всего 48 исследований). Инсулин лизпро вводили в следующие сроки: 1) за 30 минут до еды (-30 минут), 2) за 15 минут до еды (-15 минут), 3) во время еды (0 минут) и 4) через 15 минут после начала приема пищи (+15 минут). Как показано на рис. 1, нормальный постпрандиальный скачок уровня глюкозы наблюдался при приеме инсулина за 15 минут до еды. После приема инсулина за 30 минут до еды не наблюдалось никаких постпрандиальных отклонений. Это желательный результат для человека с гипергликемией. Особый интерес представляет тот факт, что при приеме инсулина лизпро непосредственно во время еды (что наиболее часто встречается у пациентов с диабетом 1 типа) наблюдалась значительная постпрандиальная гипергликемия. На рис. 2 представлен интегрированный скачок уровня глюкозы после приема пищи (выше и ниже исходного уровня) в течение всего 5,5-часового исследования и отражены данные на рис. 1. Это исследование убедительно поддерживает введение инсулина лизпро по крайней мере за 15 минут до еды при наличии гипергликемии перед едой.

Чтобы быть уверенным, что абсорбция инсулина лизпро не отличалась между четырьмя исследованиями, что могло бы объяснить разницу в постпрандиальном скачке уровня глюкозы; мы измеряли уровни свободного инсулина во время всех четырех исследований. Как показано на рисунке 3, когда концентрации инсулина, вызывающие отклонение, накладываются друг на друга для каждого исследования, между четырьмя протоколами введения инсулина не возникает различий в абсорбции инсулина. Эти данные убедительно подтверждают концепцию о том, что время инъекции инсулина до еды оказывает большое влияние на кинетику глюкозы после еды. Использование тайминга в режиме интенсивной инсулинотерапии должно оказывать значительное благотворное влияние на подавление постпрандиальной гипергликемии и снижение A1C.

Дизайн исследования:

Предлагаемое исследование будет двойным слепым рандомизированным контролируемым исследованием продолжительностью около восьми месяцев на одного пациента. Добровольцы будут проверены, а затем рандомизированы либо по временному протоколу (продолжая свой режим интенсивной инсулинотерапии), либо продолжая свою обычную интенсивную инсулинотерапию. Все добровольцы будут использовать непрерывный мониторинг уровня глюкозы раз в два месяца, чтобы предоставить данные о степени постпрандиальной гипергликемии и частоте гипогликемии.

Алгоритм определения времени инсулина:

Основываясь на наших предварительных данных (24), мы будем использовать следующий алгоритм для определения времени введения дозы инсулина перед едой: 1) уровень глюкозы в крови перед едой > 250 мг/дл = принимать инсулин за 30 минут до еды, 2) уровень глюкозы в крови перед едой между 250 и 150 мг/дл = принять инсулин за 15 минут до начала еды, 3) уровень глюкозы в крови перед едой от 150 до 75 мг/дл = принять инсулин в начале еды и 4) уровень глюкозы в крови перед едой < 75 = принять инсулин 15 мин после начала еды. Участники останутся на своем текущем инсулине, чтобы определить, действительно ли алгоритм синхронизации эффективен. Преимущества этого алгоритма заключаются в том, что его очень легко запомнить и он практичен для типичного пациента с диабетом 1 типа. Он предназначен для поддержания уровня глюкозы в пределах от 100 мг/дл до 150 мг/дл. Это уменьшит постпрандиальный скачок уровня глюкозы, когда это наиболее необходимо, т. е. когда уровень глюкозы перед едой аномально высок, и предотвратит гипогликемию, когда уровень глюкозы перед едой низкий.

Статистическая оценка

Анализ мощности:

Наши экспериментальные данные являются единственными доступными в литературе данными, которые оценивают влияние времени введения дозы инсулина короткого действия перед приемом пищи. Как подробно описано выше, это пилотное исследование было краткосрочным, поэтому не включало никакой оценки изменений в A1C. Поскольку A1C является основной конечной точкой в ​​предлагаемом исследовании, мы должны были оценить изменение A1C, которое могло бы произойти с изменениями, которые мы наблюдали в комплексной постпрандиальной экскурсии (рис. 1 выше). Предполагая, что постпрандиальный скачок уровня глюкозы отвечает за 50 % значения A1C (выше нормальной концентрации 5,5 %), как было оценено у пациентов с диабетом 1 типа (16, 17), тогда дисперсия и среднее изменение интегрированного скачка уровня глюкозы были используется для оценки изменения A1C, которое можно было бы ожидать в предлагаемом исследовании. На основании этих данных мы рассчитали, что улучшение A1C на 1% (разница в A1C между контрольной группой A и группой вмешательства B потребует 16 субъектов в группе, чтобы обеспечить мощность 90% для обнаружения этой разницы при p<0,01). . Чтобы контролировать максимальный показатель отсева в 20%, мы наберем и рандомизируем в общей сложности 40 добровольцев для каждой группы (всего 80 субъектов).

Анализ данных:

Первичной конечной точкой для этого исследования будет разница в уровнях A1C между экспериментальной группой A (добровольцы, не использующие хронометраж) и группой B (добровольцы, использующие хронометраж). Это сравнение обеспечит чистый эффект времени и прямую меру изменения постпрандиальной гипергликемии. Кроме того, будет проведено несколько дополнительных анализов. Это сравнение будет контролировать любые положительные эффекты, которые непрерывный мониторинг глюкозы может иметь на A1C. Кроме того, мы будем интегрировать площадь под пятичасовой постпрандиальной кривой уровня глюкозы, предоставляемой каждый день данными непрерывного мониторинга уровня глюкозы для основного приема пищи в течение дня (как указано пациентом - обычно это ужин). Эти данные обеспечат механизм любого наблюдаемого улучшения A1C. Наконец, в качестве косвенной оценки изменений постпрандиальной гипергликемии ежемесячно будут измерять изменения уровня 1,5-ангидроглюцита (Glycomark™). Мы будем использовать «намерение лечить анализ» для анализа полученных данных. Анализ данных будет проводиться с использованием компьютерного программного обеспечения NCSS (42).

Клиническое значение:

Если наше пилотное исследование будет подтверждено предлагаемым рандомизированным клиническим исследованием в этой заявке на грант, новый параметр для контроля постпрандиальной глюкозы станет доступным для пациента с диабетом 1 типа. На сегодняшний день эта концепция не используется поставщиками медицинских услуг, потому что никто не продемонстрировал, что выбор времени приведет к снижению A1C. Наша предлагаемая заявка на грант предназначена для получения данных, которые сделают использование времени неотъемлемой частью алгоритма контроля уровня глюкозы. Наши результаты не ограничиваются пациентами с диабетом 1 типа, которые используют инсулин лизпро, поскольку все аналоги инсулина короткого действия демонстрируют примерно одинаковый профиль абсорбции инсулина (26). Участники останутся на своем текущем режиме инсулинотерапии. Если наша гипотеза подтвердится, т. е. правильное время болюсного введения инсулина перед едой снизит уровень A1C в среднем на 1% у пациентов с диабетом 1 типа с уровнем A1C от 7,0% до 9,0%, то, согласно данным, полученным диабетическим Испытание контроля и осложнений приведет к значительному сокращению микрососудистых и макрососудистых осложнений диабета. Кроме того, успешное завершение этого исследования послужит стимулом для изучения сроков введения инсулина перед едой в других группах пациентов с диабетом, включая пациентов с диабетом 2 типа, получающих инсулинотерапию, беременных женщин с гестационным диабетом и детей с диабетом 1 типа. Наконец, в наше время, когда расходы на здравоохранение постоянно растут, включение программы «Тайминг» не добавит никаких дополнительных финансовых затрат к режиму интенсивной инсулинотерапии пациента с диабетом.