Momento de la insulina antes de las comidas todos los días (TIME)

Datos:

Razones para el momento de la administración de insulina antes de las comidas: en la diabetes tipo 1, hay muy poca insulina endógena disponible, si es que hay alguna, para manejar la carga de carbohidratos que ingresa muy rápidamente a la circulación después del comienzo de una comida. En las personas no diabéticas, se produce una serie compleja de eventos fisiológicos antes de comer (a menudo denominada fase cefálica de la secreción de insulina) que prepara el páncreas para la liberación inmediata de insulina preformada cuando se produce un aumento de la glucosa en sangre relacionado con las comidas. Esta rápida secreción de insulina prepara los tejidos (principalmente el músculo y el hígado) para absorber la glucosa muy rápidamente y, por lo tanto, prevenir la hiperglucemia grave en el estado posprandial. Dado que la absorción significativa de todas las insulinas de acción corta (p. insulina lispro, aspart o glulisina) del tejido subcutáneo no se produce durante 15 minutos después de la inyección (26), este retraso a menudo resulta en hiperglucemia posprandial. Si el paciente tiene hipoglucemia antes de la comida, este retraso puede ser ventajoso, pero si tiene hiperglucemia, puede producirse una hiperglucemia posprandial grave. Una solución racional a este problema sería programar la inyección de insulina de acción corta en función de la glucosa en sangre antes de las comidas, pero aparte de nuestro único estudio piloto que aborda esta estrategia, no se ha publicado ningún estudio clínico que respalde este enfoque. Nuestra solicitud de subvención está diseñada para corregir esta deficiencia y proporcionar los datos científicos para respaldar esta adición a la terapia intensiva con insulina.

Estudiamos el efecto de administrar una dosis fija de insulina lispro de acción rápida (Humalog™) en doce sujetos diabéticos tipo 1 que presentaban hiperglucemia antes de una comida diabética estandarizada (11). En todos los estudios, la dosis de insulina de 0,15U/kg (~10 unidades) se mantuvo constante y representó una dosis típica utilizada por pacientes con diabetes tipo 1 antes de la cena. Cada uno de los doce voluntarios diabéticos participó en los cuatro brazos del estudio (48 estudios en total). La insulina lispro se administró en los siguientes momentos: 1) 30 minutos antes de la comida (-30 minutos), 2) 15 minutos antes de la comida (-15 minutos), 3) en la comida (0 minutos) y 4) 15 minutos después de comenzada la comida (+15 minutos). Como se muestra en la Figura 1, se observó una desviación normal de la glucosa posprandial cuando se administraba la insulina 15 minutos antes de la comida. No se observó excursión posprandial cuando la insulina se tomó 30 minutos antes de la comida. Este es el resultado deseable en un individuo hiperglucémico. De particular interés es el hecho de que cuando la insulina lispro se tomó justo a la hora de las comidas (que es el patrón más común en pacientes con diabetes tipo 1), se observó una hiperglucemia posprandial significativa. La Figura 2 proporciona la excursión de glucosa posprandial integrada (por encima y por debajo del valor inicial) durante todo el estudio de 5½ horas y refleja los datos de la Figura 1. Este estudio apoya firmemente la inyección de insulina lispro al menos 15 minutos antes de la comida cuando hay hiperglucemia previa a la comida.

Tener la certeza de que la absorción de insulina lispro no fue diferente entre los cuatro estudios, lo que podría explicar la diferencia en la excursión de glucosa posprandial; medimos los niveles de insulina libre durante los cuatro estudios de investigación. Como se muestra en la Figura 3, cuando las concentraciones de excursión de insulina se superponen entre sí para cada estudio, no se produjeron diferencias en la absorción de insulina entre los cuatro protocolos de administración de insulina. Estos datos respaldan firmemente el concepto de que el momento de la inyección de insulina antes de la comida tiene un efecto importante en la cinética de la glucosa después de la comida. La utilización del momento oportuno en un régimen intensivo de terapia con insulina debería tener un efecto beneficioso importante de suprimir la hiperglucemia posprandial y reducir la A1C.

Diseño del estudio:

El estudio propuesto será un ensayo controlado aleatorio doble ciego de aproximadamente ocho meses de duración por paciente. Los voluntarios serán evaluados y luego aleatorizados a un protocolo de sincronización (continuando con su régimen de terapia intensiva de insulina) o continuando con su terapia intensiva de insulina habitual. Todos los voluntarios utilizarán el Monitoreo Continuo de Glucosa cada dos meses para proporcionar datos sobre la magnitud de la hiperglucemia posprandial y la incidencia de hipoglucemia.

Algoritmo de tiempo de insulina:

Con base en nuestros datos preliminares (24), utilizaremos el siguiente algoritmo para cronometrar la dosis de administración de insulina antes de las comidas: 1) glucosa en sangre antes de las comidas >250 mg/dl = tomar insulina 30 minutos antes de la comida, 2) glucosa en sangre antes de las comidas entre 250 y 150 mg/dl = administrarse insulina 15 minutos antes del comienzo de la comida, 3) glucosa en sangre antes de la comida entre 150 y 75 mg/dl = administrarse insulina al comienzo de la comida, y 4) glucosa en sangre antes de la comida < 75 = administrarse insulina 15 min después del comienzo de la comida. Los participantes permanecerán con su insulina actual para determinar si el algoritmo de sincronización es realmente efectivo. Las ventajas de este algoritmo son que es muy fácil de recordar y práctico para el típico paciente con diabetes tipo 1. Está diseñado para mantener la glucosa entre 100 mg/dl y 150 mg/dl. Reducirá la excursión de glucosa posprandial cuando más se necesite, es decir, cuando la glucosa antes de las comidas sea anormalmente alta y prevendrá la hipoglucemia cuando la glucosa antes de las comidas sea baja.

Evaluación estadística

Análisis de potencia:

Nuestros datos piloto son los únicos datos disponibles en la literatura que evalúan el efecto del momento de la dosis de insulina de acción corta preprandial. Como se detalló anteriormente, este estudio piloto fue a corto plazo, por lo que no incluyó ninguna evaluación de los cambios en A1C. Dado que A1C es el criterio principal de valoración en el estudio propuesto, tuvimos que estimar el cambio en A1C que habría ocurrido con los cambios que observamos en la excursión posprandial integrada (figura 1 anterior). Suponiendo que la excursión de glucosa posprandial es responsable del 50 % del valor de A1C (por encima de la concentración normal del 5,5 %), como se ha estimado en pacientes con diabetes tipo 1 (16,17), entonces la varianza y el cambio medio en la excursión de glucosa integrada fueron utilizado para estimar el cambio en A1C que se esperaría en el estudio propuesto. A partir de estos datos, calculamos que una mejora de A1C del 1 % (la diferencia en A1C entre el Grupo de control A y el Grupo de intervención B requeriría 16 sujetos por grupo para proporcionar un poder del 90 % para detectar esta diferencia a una p<0,01 . Para controlar una tasa máxima de abandono del 20 %, reclutaremos y aleatorizaremos un total de 40 voluntarios para cada grupo (un total de 80 sujetos).

Análisis de los datos:

El criterio principal de valoración de este estudio será la diferencia en los niveles de A1C entre el brazo experimental A (voluntarios que no utilizan Timing) y el grupo B (voluntarios que utilizan Timing). Esta comparación proporcionará el efecto neto de Timing y la medida directa del cambio en la hiperglucemia posprandial. Además, se realizarán varios subanálisis. Esta comparación controlará cualquier efecto positivo que el Monitoreo Continuo de Glucosa pueda tener en A1C. Además, integraremos el área bajo la curva de glucosa posprandial de cinco horas según lo proporcionado cada día por los datos de monitoreo continuo de glucosa para la comida principal del día (según lo indicado por el paciente, generalmente la cena). Estos datos proporcionarán un mecanismo de cualquier mejora en A1C observada. Finalmente, como evaluación indirecta de los cambios en la hiperglucemia posprandial, se medirán todos los meses los cambios en el 1,5-anhidroglucitol (Glycomark™). Utilizaremos un "análisis de intención de tratar" para analizar los datos obtenidos. El análisis de los datos se realizará utilizando el software informático NCSS (42).

Importancia clínica:

Si nuestro estudio piloto es validado por el ensayo clínico aleatorizado propuesto en esta solicitud de subvención, estará disponible un nuevo parámetro para el control de la glucosa posprandial para el paciente con diabetes tipo 1. Hasta la fecha, este concepto no ha sido utilizado por los proveedores de atención médica porque nadie ha demostrado que el tiempo resulte en una reducción de A1C. Nuestra solicitud de subvención propuesta está diseñada para obtener los datos que harán que el uso de Timing sea una parte integral de un algoritmo de control de glucosa. Nuestros resultados no se limitan a los pacientes con diabetes tipo 1 que utilizan insulina lispro, ya que todos los análogos de insulina de acción corta muestran aproximadamente el mismo perfil de absorción de insulina (26). Los participantes permanecerán con su régimen de insulina actual. Si se demuestra que nuestra hipótesis es correcta, es decir, que el momento correcto del bolo de insulina preprandial reducirá la A1C en un promedio del 1 % en personas con diabetes tipo 1 con A1C entre el 7,0 % y el 9,0 %, entonces, de acuerdo con los datos generados por Diabetes Control and Complications Trial, se producirá una reducción significativa de las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes. Además, la finalización exitosa de este estudio proporcionará un estímulo para examinar el momento de la insulina preprandial en otros grupos de pacientes diabéticos, incluidos los pacientes diabéticos tipo 2 en terapia con insulina, las mujeres embarazadas con diabetes gestacional y los niños con diabetes tipo 1. Finalmente, en esta era de aumentos continuos en los costos de atención médica, la inclusión de Timing no agregará ningún costo financiero adicional al régimen intensivo de terapia con insulina del paciente diabético.