Horário de Insulina Antes das Refeições Todos os Dias (TIME)

Dados:

A justificativa para o momento da administração de insulina pré-refeição - No diabetes tipo 1, muito pouca ou nenhuma insulina endógena está disponível para lidar com a carga de carboidratos que entra muito rapidamente na circulação após o início de uma refeição. Em indivíduos não diabéticos, uma série complexa de eventos fisiológicos ocorre antes da alimentação (muitas vezes chamada de fase cefálica da secreção de insulina) que prepara o pâncreas para a liberação imediata de insulina pré-formada quando ocorre qualquer aumento relacionado à refeição na glicose sanguínea. Essa rápida secreção de insulina prepara os tecidos (principalmente músculos e fígado) para absorver a glicose muito rapidamente e, assim, prevenir a hiperglicemia grave no estado pós-prandial. Uma vez que a absorção significativa de todas as insulinas de ação curta (p. insulina lispro, aspártico ou glulisina) do tecido subcutâneo não ocorre por 15 minutos após a injeção (26), esse atraso geralmente resulta em hiperglicemia pós-prandial. Se o paciente estiver hipoglicêmico antes da refeição, esse atraso pode ser vantajoso, mas se ele estiver hiperglicêmico, pode ocorrer hiperglicemia pós-prandial grave. Uma solução lógica para esse problema seria cronometrar a injeção de insulina de ação curta com base na glicemia pré-prandial, mas, além de nosso único estudo piloto abordando essa estratégia, nenhum estudo clínico foi publicado apoiando essa abordagem. Nosso pedido de subsídio é projetado para corrigir essa deficiência e fornecer os dados científicos para apoiar essa adição à terapia intensiva com insulina.

Estudamos o efeito de cronometrar uma dose fixa de insulina lispro de ação rápida (Humalog™) em doze indivíduos diabéticos tipo 1 que se tornaram hiperglicêmicos antes de uma refeição diabética padronizada (11). Em todos os estudos, a dose de insulina de 0,15U/kg (~10 unidades) permaneceu constante e representou uma dose típica utilizada por pacientes diabéticos tipo 1 antes do jantar. Cada um dos doze voluntários diabéticos participou de todos os quatro braços do estudo (48 estudos no total). A insulina lispro foi administrada nos seguintes horários: 1) 30 minutos antes da refeição (-30 minutos), 2) 15 minutos antes da refeição (-15 minutos), 3) na refeição (0 minutos) e 4) 15 minutos após o início da refeição (+15 minutos). Conforme mostrado na Figura 1, uma excursão normal de glicose pós-prandial foi observada quando a insulina foi administrada 15 minutos antes da refeição. Nenhuma excursão pós-prandial foi observada quando a insulina foi administrada 30 minutos antes da refeição. Este é o resultado desejável em um indivíduo hiperglicêmico. De particular interesse é o fato de que quando a insulina lispro foi tomada logo na hora das refeições (que é o padrão mais comum em pacientes diabéticos tipo 1), foi observada hiperglicemia pós-prandial significativa. A Figura 2 fornece a excursão integrada da glicose pós-prandial (acima e abaixo da linha de base) durante todo o estudo de 5 horas e meia e reflete os dados da Figura 1. Este estudo apoia fortemente a injeção de insulina lispro pelo menos 15 minutos antes da refeição quando a hiperglicemia pré-refeição está presente.

Para ter certeza de que a absorção de insulina lispro não foi diferente entre os quatro estudos, o que pode explicar a diferença na excursão de glicose pós-prandial; medimos os níveis de insulina livre durante todos os quatro estudos de pesquisa. Conforme mostrado na Figura 3, quando as concentrações de excursão de insulina são sobrepostas umas às outras para cada estudo, nenhuma diferença na absorção de insulina ocorreu entre os quatro protocolos de administração de insulina. Esses dados apóiam fortemente o conceito de que o momento da injeção de insulina antes da refeição tem um efeito importante na cinética da glicose após uma refeição. A utilização do tempo em um regime de terapia intensiva com insulina deve ter um efeito benéfico importante na supressão da hiperglicemia pós-prandial e na redução da A1C.

Design de estudo:

O estudo proposto será um estudo duplo-cego, randomizado e controlado de aproximadamente oito meses de duração por paciente. Os voluntários serão triados e então randomizados para um protocolo de tempo (continuando com seu regime de terapia intensiva de insulina) ou continuando sua terapia intensiva de insulina usual. Todos os voluntários utilizarão o Monitoramento Contínuo da Glicose a cada dois meses para fornecer dados sobre a magnitude da hiperglicemia pós-prandial e a incidência de hipoglicemia.

Algoritmo de tempo de insulina:

Com base em nossos dados preliminares (24), utilizaremos o seguinte algoritmo para cronometrar a dose de administração de insulina pré-refeição: 1) glicemia pré-refeição >250 mg/dl = tomar insulina 30 minutos antes da refeição, 2) glicemia pré-refeição entre 250 e 150 mg/dl = tomar insulina 15 minutos antes do início da refeição, 3) glicemia pré-prandial entre 150 e 75 mg/dl = tomar insulina no início da refeição e 4) glicemia pré-prandial < 75 = tomar insulina 15 min após o início da refeição. Os participantes permanecerão com a insulina atual para determinar se o algoritmo de tempo é realmente eficaz. As vantagens desse algoritmo são que ele é muito fácil de lembrar e prático para o paciente típico com diabetes tipo 1. Ele é projetado para manter a glicose entre 100 mg/dl e 150 mg/dl. Ele reduzirá a excursão de glicose pós-prandial quando mais necessário, ou seja, quando a glicose pré-prandial estiver anormalmente alta e evitará a hipoglicemia quando a glicose pré-prandial estiver baixa.

Avaliação Estatística

Análise de energia:

Nossos dados piloto são os únicos dados disponíveis na literatura que avaliam o efeito do tempo da dose de insulina de ação curta pré-prandial. Conforme detalhado acima, este estudo piloto foi de curto prazo, portanto não incluiu nenhuma avaliação de alterações na A1C. Como a A1C é o endpoint primário no estudo proposto, tivemos que estimar a mudança na A1C que teria ocorrido com as mudanças que observamos na excursão pós-prandial integrada (figura 1 acima). Assumindo que a excursão de glicose pós-prandial é responsável por 50% do valor de A1C (acima da concentração normal de 5,5%) como foi estimado em pacientes diabéticos tipo 1 (16,17), então a variância e a mudança média na excursão integrada de glicose foram usado para estimar a mudança na A1C que seria esperada no estudo proposto. A partir desses dados, calculamos que uma melhora de A1C de 1% (a diferença em A1C entre o braço A de controle e o braço B de intervenção exigiria 16 indivíduos por grupo para fornecer um poder de 90% para detectar essa diferença em um p<0,01 . Para controlar uma taxa de abandono máxima de 20%, recrutaremos e randomizaremos um total de 40 voluntários para cada grupo (um total de 80 indivíduos).

Análise de dados:

O endpoint primário para este estudo será a diferença nos níveis de A1C entre o braço experimental A (voluntários que não utilizam o tempo) e o grupo B (voluntários que utilizam o tempo). Essa comparação fornecerá o efeito líquido do Timing e a medida direta da mudança na hiperglicemia pós-prandial. Além disso, várias subanálises serão feitas. Esta comparação controlará quaisquer efeitos positivos que o Monitoramento Contínuo de Glicose possa ter na A1C. Além disso, iremos integrar a área sob a curva de glicose pós-prandial de cinco horas conforme fornecida diariamente pelos Dados de Monitoramento Contínuo de Glicose para a principal refeição do dia (conforme declarado pelo paciente - geralmente ceia). Esses dados fornecerão um mecanismo de qualquer melhora na A1C observada. Finalmente, como uma avaliação indireta das alterações na hiperglicemia pós-prandial, as alterações no 1,5-anidroglucitol (Glycomark™) serão medidas todos os meses. Utilizaremos uma "análise de intenção de tratar" para analisar os dados obtidos. A análise dos dados será feita usando o software de computador NCSS (42).

Importância clínica:

Se nosso estudo piloto for validado pelo ensaio clínico randomizado proposto neste pedido de subsídio, um novo parâmetro para controle da glicose pós-prandial ficará disponível para o paciente com diabetes tipo 1. Até o momento, esse conceito não foi utilizado pelos profissionais de saúde porque ninguém demonstrou que o Timing resultará em uma redução de A1C. Nosso pedido de subsídio proposto é projetado para obter os dados que farão o uso de Timing parte integrante de um algoritmo de controle de glicose. Nossos resultados não se restringem a pacientes diabéticos tipo 1 que utilizam insulina lispro, uma vez que todos os análogos de insulina de ação curta exibem aproximadamente o mesmo perfil de absorção de insulina (26). Os participantes permanecerão em seu regime atual de insulina. Se nossa hipótese estiver correta, ou seja, que o momento correto do bolus de insulina pré-prandial reduzirá a A1C em média 1% em diabéticos tipo 1 com A1Cs entre 7,0% e 9,0%, então de acordo com os dados gerados pelo Diabetes Control and Complications Trial, ocorrerá uma redução significativa nas complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes. Além disso, a conclusão bem-sucedida deste estudo fornecerá um estímulo para examinar o tempo de insulina pré-refeição em outros grupos de pacientes diabéticos, incluindo pacientes diabéticos tipo 2 em terapia com insulina, mulheres grávidas com diabetes gestacional e crianças com diabetes tipo 1. Finalmente, neste dia e idade de aumentos contínuos nos custos de cuidados de saúde, a inclusão do Timing não adicionará nenhum custo financeiro adicional ao regime intensivo de terapia com insulina do paciente diabético.