Timing af insulin før måltider hver dag (TIME)

Data:

Begrundelsen for timing af indgivelse af insulin før måltid - Ved type 1-diabetes er meget lidt, hvis overhovedet nogen, endogen insulin tilgængelig til at håndtere kulhydratbelastningen, som meget hurtigt kommer ind i kredsløbet efter starten på et måltid. Hos ikke-diabetikere forekommer en kompleks række fysiologiske hændelser før spisning (ofte kaldet den cefaliske fase af insulinsekretion), som forbereder bugspytkirtlen til øjeblikkelig frigivelse af prædannet insulin, når der forekommer en måltidsrelateret stigning i blodsukkeret. Denne hurtige insulinsekretion forbereder vævene (primært muskler og lever) til at optage glukose meget hurtigt og derved forhindre alvorlig hyperglykæmi i postprandial tilstand. Da betydelig absorption af alle korttidsvirkende insuliner (f. insulin lispro, aspart eller glulisin) fra det subkutane væv ikke forekommer i 15 minutter efter injektion (26), denne forsinkelse resulterer ofte i postprandial hyperglykæmi. Hvis patienten tilfældigvis er hypoglykæmisk før måltidet, kan denne forsinkelse være fordelagtig, men hvis han/hun er hyperglykæmisk, kan der opstå alvorlig postprandial hyperglykæmi. En rationel løsning på dette problem ville være at time den korttidsvirkende insulininjektion baseret på blodsukkeret før måltidet, men bortset fra vores ene pilotundersøgelse, der adresserer denne strategi, er der ikke offentliggjort nogen klinisk undersøgelse, der understøtter denne tilgang. Vores tilskudsansøgning er designet til at rette op på denne mangel og give de videnskabelige data til støtte for denne tilføjelse til intensiv insulinbehandling.

Vi undersøgte effekten af ​​Timing af en fast dosis af hurtigtvirkende insulin lispro (Humalog™) hos tolv type 1-diabetikere, som alle blev gjort hyperglykæmiske før et standardiseret diabetisk måltid (11). I alle undersøgelser forblev insulindosis på 0,15 E/kg (~10 enheder) konstant og repræsenterede en typisk dosis, der blev brugt af type 1-diabetespatienter før et aftensmåltid. Hver af de tolv diabetiske frivillige deltog i alle fire undersøgelsesarme (48 undersøgelser i alt). Insulin lispro blev givet på følgende tidspunkter: 1) 30 minutter før måltidet (-30 minutter), 2) 15 minutter før måltidet (-15 minutter), 3) ved måltidet (0 minutter), og 4) 15 minutter efter måltidet var påbegyndt (+15 minutter). Som det er vist i figur 1, blev en normal postprandial glucoseudsving observeret, når insulinet blev taget 15 minutter før måltidet. Der blev ikke observeret nogen postprandial udsving, når insulinet blev taget 30 minutter før måltidet. Dette er det ønskelige resultat hos et hyperglykæmisk individ. Af særlig interesse er det faktum, at når insulin lispro blev taget lige ved måltiderne (hvilket er det mest almindelige mønster hos type 1-diabetespatienter), blev der observeret signifikant postprandial hyperglykæmi. Figur 2 viser den integrerede postprandiale glukoseudsving (over og under baseline) over hele 5½ times undersøgelsen og afspejler dataene i figur 1. Denne undersøgelse støtter kraftigt injektion af insulin lispro mindst 15 minutter før måltidet, når der er hyperglykæmi før måltidet.

For at være sikker på, at absorptionen af ​​insulin lispro ikke var forskellig mellem de fire undersøgelser, hvilket kunne forklare forskellen i postprandial glukoseudsving; vi målte niveauer af fri insulin under alle fire forskningsstudier. Som det er vist i figur 3, forekom der ingen forskel i insulinabsorption mellem de fire insulinadministrationsprotokoller, når insulinudsvingskoncentrationerne er overlejret på hinanden for hver undersøgelse. Disse data understøtter stærkt konceptet om, at timingen af ​​insulininjektionen før måltidet har en stor effekt på glukosekinetikken efter et måltid. Anvendelse af timing i et intensivt insulinbehandlingsregime bør have en væsentlig gavnlig effekt ved at undertrykke postprandial hyperglykæmi og reducere A1C.

Studere design:

Det foreslåede studie vil være et dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg af cirka otte måneders varighed pr. patient. De frivillige vil blive screenet og derefter randomiseret til enten en timing-protokol (fortsat med deres intensive insulinterapi-regime) eller fortsætter deres sædvanlige intensive insulinterapi. Alle frivillige vil bruge kontinuerlig glukosemonitorering hver anden måned for at give data om omfanget af postprandial hyperglykæmi og forekomsten af ​​hypoglykæmi.

Insulin Timing Algoritme:

Baseret på vores foreløbige data (24), vil vi bruge følgende algoritme til at time insulinadministrationsdosis før måltid: 1) førmåltid blodsukker >250 mg/dl = tag insulin 30 minutter før måltidet, 2) førmåltid blodsukker mellem 250 og 150 mg/dl = tag insulin 15 minutter før måltidets start, 3) blodsukker før måltidet mellem 150 og 75 mg/dl = tag insulin i starten af ​​måltidet, og 4) blodsukker før måltidet < 75 = tag insulin 15 min efter måltidets start. Deltagerne forbliver på deres nuværende insulin for at afgøre, om timingalgoritmen faktisk er effektiv. Fordelene ved denne algoritme er, at den er meget nem at huske og praktisk for den typiske patient med type 1-diabetes. Den er designet til at holde glukosen mellem 100 mg/dl og 150 mg/dl. Det vil reducere den postprandiale glukoseudsving, når det er mest nødvendigt, dvs. når glukose før måltid er unormalt høj, og forhindre hypoglykæmi, når glukose før måltid er lav.

Statistisk vurdering

Effektanalyse:

Vores pilotdata er de eneste tilgængelige data i litteraturen, der vurderer effekten af ​​timing af den præ-prandiale korttidsvirkende insulindosis. Som beskrevet ovenfor var denne pilotundersøgelse kortvarig, så den omfattede ingen vurdering af ændringer i A1C. Da A1C er det primære endepunkt i den foreslåede undersøgelse, var vi nødt til at estimere ændringen i A1C, der ville være sket med de ændringer, vi observerede i den integrerede postprandiale ekskursion (figur 1 ovenfor). Hvis det antages, at den postprandiale glukoseekskursion er ansvarlig for 50 % af A1C-værdien (over den normale koncentration på 5,5 %), som det er blevet estimeret hos type 1-diabetespatienter (16,17), så var variansen og den gennemsnitlige ændring i integreret glukoseekskursion. bruges til at estimere ændringen i A1C, der ville forventes i den foreslåede undersøgelse. Ud fra disse data beregnede vi, at en forbedring af A1C på 1 % (forskellen i A1C mellem kontrolarm A og interventionsarm B ville kræve 16 forsøgspersoner pr. gruppe for at give en styrke på 90 % for at detektere denne forskel ved en p<0,01 . For at kontrollere for en maksimal frafaldsprocent på 20 %, vil vi rekruttere og randomisere i alt 40 frivillige for hver gruppe (i alt 80 forsøgspersoner).

Dataanalyse:

Det primære endepunkt for denne undersøgelse vil være forskellen i A1C-niveauer mellem eksperimentel arm A (frivillige, der ikke bruger timing) og gruppe B (frivillige, der bruger timing). Denne sammenligning vil give nettoeffekten af ​​Timing og det direkte mål for ændringen i postprandial hyperglykæmi. Derudover vil der blive lavet flere delanalyser. Denne sammenligning vil kontrollere for eventuelle positive virkninger, som kontinuerlig glukosemonitorering kan have på A1C. Derudover vil vi integrere arealet under den fem timers postprandiale glukosekurve som angivet hver dag af Continuous Glucose Monitoring Data for dagens primære måltid (som angivet af patienten - normalt aftensmad). Disse data vil give en mekanisme for enhver observeret forbedring i A1C. Endelig, som en indirekte vurdering af ændringer i postprandial hyperglykæmi, vil ændringer i 1,5-anhydroglucitol (Glycomark™) blive målt hver måned. Vi vil bruge en "intention to treat-analyse" til at analysere de opnåede data. Analyse af data vil blive udført ved hjælp af NCSS-computersoftware (42).

Klinisk betydning:

Hvis vores pilotstudie valideres af det foreslåede randomiserede kliniske forsøg i denne bevillingsansøgning, vil en ny parameter til kontrol af postprandial glukose blive tilgængelig for patienten med type 1-diabetes. Til dato er dette koncept ikke blevet brugt af sundhedsudbydere, fordi ingen har påvist, at Timing vil resultere i en reduktion af A1C. Vores foreslåede tilskudsansøgning er designet til at indhente de data, der vil gøre brugen af ​​Timing til en integreret del af en glukosekontrolalgoritme. Vores resultater er ikke begrænset til type 1-diabetespatienter, der bruger insulin lispro, da alle de korttidsvirkende insulinanaloger udviser omtrent samme absorptionsinsulinprofil (26). Deltagerne forbliver på deres nuværende insulinregime. Hvis vores hypotese viser sig at være korrekt, dvs. at den korrekte timing af insulinbolus før måltid vil reducere A1C med gennemsnitligt 1 % hos type 1 diabetikere med A1C på mellem 7,0 % og 9,0 %, så ifølge data genereret af diabetes Kontrol- og komplikationsforsøg vil en signifikant reduktion i de mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer ved diabetes forekomme. Derudover vil den vellykkede afslutning af denne undersøgelse give en stimulans til at undersøge timingen af ​​insulin før måltidet hos andre grupper af diabetespatienter, herunder type 2-diabetespatienter i insulinbehandling, gravide kvinder med svangerskabsdiabetes og børn med type 1-diabetes. Endelig, i denne tid med fortsatte stigninger i sundhedsomkostninger, vil inklusion af Timing ikke tilføje nogen yderligere økonomiske omkostninger til diabetespatientens intensive insulinbehandlingsregime.