Insuliinin ajoitus ennen ateriaa päivittäin (TIME)

Tiedot:

Syyt ennen ateriaa annettavan insuliinin antoa - Tyypin 1 diabeteksessa on hyvin vähän, jos ollenkaan, endogeenistä insuliinia saatavilla käsittelemään hiilihydraattikuormaa, joka tulee hyvin nopeasti verenkiertoon aterian alkamisen jälkeen. Ei-diabeettisilla henkilöillä ennen syömistä tapahtuu monimutkainen joukko fysiologisia tapahtumia (kutsutaan usein insuliinierityksen päävaiheeksi), mikä valmistaa haiman valmiiksi muodostetun insuliinin välittömään vapautumiseen, kun ateriaan liittyvää verensokerin nousua tapahtuu. Tämä nopea insuliinin eritys valmistaa kudokset (ensisijaisesti lihaksen ja maksan) ottamaan glukoosia erittäin nopeasti ja siten estämään vaikean hyperglykemian aterian jälkeisessä tilassa. Koska kaikki lyhytvaikutteiset insuliinit imeytyvät merkittävästi (esim. lispro-, aspartinsuliini- tai glulisinsuliini) ihonalaisesta kudoksesta ei esiinny 15 minuuttiin injektion jälkeen (26), tämä viive johtaa usein aterian jälkeiseen hyperglykemiaan. Jos potilas sattuu olemaan hypoglykeeminen ennen ateriaa, tämä viive voi olla edullinen, mutta jos hän on hyperglykeeminen, seurauksena voi olla vakava aterian jälkeinen hyperglykemia. Järkevä ratkaisu tähän ongelmaan olisi ajoittaa lyhytvaikutteinen insuliinipistos ateriaa edeltävän verensokerin perusteella, mutta yhtä tätä strategiaa käsittelevän pilottitutkimuksemme lisäksi tätä lähestymistapaa tukevaa kliinistä tutkimusta ei ole julkaistu. Apurahahakemuksemme on suunniteltu korjaamaan tämä puute ja tarjoamaan tieteellistä tietoa, joka tukee tätä lisäystä intensiiviseen insuliinihoitoon.

Tutkimme nopeavaikutteisen lisproinsuliinin (Humalog™) kiinteän annoksen ajoituksen vaikutusta kahdelletoista tyypin 1 diabeettiselle henkilölle, jotka kaikki tehtiin hyperglykeemisiksi ennen standardoitua diabeettista ateriaa (11). Kaikissa tutkimuksissa insuliiniannos 0,15 U/kg (noin 10 yksikköä) pysyi vakiona ja edusti tyypillistä annosta, jota tyypin 1 diabeetikkopotilaat käyttivät ennen ilta-ateriaa. Jokainen kahdestatoista diabeetikoista vapaaehtoisista osallistui kaikkiin neljään tutkimushaaraan (yhteensä 48 tutkimusta). Lisproinsuliini annettiin seuraavina aikoina: 1) 30 minuuttia ennen ateriaa (-30 minuuttia), 2) 15 minuuttia ennen ateriaa (-15 minuuttia), 3) aterian yhteydessä (0 minuuttia) ja 4) 15 minuuttia aterian aloittamisen jälkeen (+15 minuuttia). Kuten kuvassa 1 on esitetty, normaali aterian jälkeinen glukoosimuutos havaittiin, kun insuliini otettiin 15 minuuttia ennen ateriaa. Aterian jälkeistä poikkeamaa ei havaittu, kun insuliini otettiin 30 minuuttia ennen ateriaa. Tämä on toivottu tulos hyperglykeemisellä yksilöllä. Erityisen kiinnostavaa on se, että kun lisproinsuliini otettiin heti ruokailun yhteydessä (joka on yleisin malli tyypin 1 diabeetikoilla), havaittiin merkittävä aterian jälkeinen hyperglykemia. Kuva 2 esittää integroidun aterian jälkeisen glukoosikierron (perustason ylä- ja alapuolella) koko 5½ tunnin tutkimuksen ajalta ja kuvastaa kuvan 1 tietoja. Tämä tutkimus tukee voimakkaasti lisproinsuliinin injektiota vähintään 15 minuuttia ennen ateriaa, kun ateriaa edeltävä hyperglykemia on läsnä.

Varmistaaksemme, että lisproinsuliinin imeytyminen ei eronnut neljän tutkimuksen välillä, mikä saattoi selittää eron aterian jälkeisessä glukoosikierrossa; mittasimme vapaan insuliinin tasoja kaikkien neljän tutkimuksen aikana. Kuten kuviossa 3 esitetään, kun insuliinin ekskursiopitoisuudet asetetaan päällekkäin jokaisessa tutkimuksessa, insuliinin imeytymisessä ei ilmennyt eroa neljän insuliinin antoprotokollan välillä. Nämä tiedot tukevat vahvasti käsitystä, että insuliinin injektion ajoituksella ennen ateriaa on suuri vaikutus glukoosin kinetiikkaan aterian jälkeen. Ajoituksen käytöllä intensiivisessä insuliinihoito-ohjelmassa pitäisi olla merkittävä hyödyllinen vaikutus aterian jälkeisen hyperglykemian hillitsemiseen ja A1C:n alentamiseen.

Opintojen suunnittelu:

Ehdotettu tutkimus on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, joka kestää noin kahdeksan kuukautta potilasta kohti. Vapaaehtoiset seulotaan ja satunnaistetaan joko ajoitusprotokollan mukaan (jatkaen intensiivistä insuliinihoitoa) tai jatkavat tavallista intensiivistä insuliinihoitoaan. Kaikki vapaaehtoiset käyttävät jatkuvaa glukoosin seurantaa joka toinen kuukausi saadakseen tietoja aterian jälkeisen hyperglykemian laajuudesta ja hypoglykemian esiintyvyydestä.

Insuliinin ajoitusalgoritmi:

Alustavien tietojemme (24) perusteella käytämme seuraavaa algoritmia ennen ateriaa annettavan insuliiniannoksen ajoittamiseen: 1) ennen ateriaa verensokeri >250 mg/dl = ota insuliini 30 min ennen ateriaa, 2) verensokeri ennen ateriaa 250 ja 150 mg/dl = ota insuliinia 15 minuuttia ennen aterian alkua, 3) ennen ateriaa verensokeri 150-75 mg/dl = ota insuliinia aterian alussa ja 4) ennen ateriaa verensokeri < 75 = ota insuliini 15 min ruokailun alkamisen jälkeen. Osallistujat jatkavat nykyistä insuliiniaan määrittääkseen, onko ajoitusalgoritmi todella tehokas. Tämän algoritmin etuna on, että se on erittäin helppo muistaa ja käytännöllinen tyypilliselle tyypin 1 diabetespotilaalle. Se on suunniteltu pitämään glukoosi välillä 100 mg/dl - 150 mg/dl. Se vähentää aterian jälkeistä glukoosikiertoa, kun sitä eniten tarvitaan, eli kun ennen ateriaa glukoosi on epänormaalin korkea, ja estää hypoglykemian, kun ateriaa edeltävä glukoosi on alhainen.

Tilastollinen arvio

Tehoanalyysi:

Pilottitietomme ovat ainoat kirjallisuudessa saatavilla olevat tiedot, jotka arvioivat pre-prandiaalisen lyhytvaikutteisen insuliiniannoksen ajoituksen vaikutusta. Kuten edellä on kuvattu, tämä pilottitutkimus oli lyhytaikainen, joten se ei sisältänyt A1C:n muutosten arviointia. Koska A1C on ehdotetun tutkimuksen ensisijainen päätepiste, meidän oli arvioitava muutos A1C:ssä, joka olisi tapahtunut integroidussa aterian jälkeisessä kierrossa havaitsemillamme muutoksilla (kuva 1 yllä). Jos oletetaan, että aterian jälkeinen glukoosimuutos on vastuussa 50 %:sta A1C-arvosta (normaalin pitoisuuden yläpuolella 5,5 %), kuten on arvioitu tyypin 1 diabeetikoilla (16,17), niin integroidun glukoosikierron varianssi ja keskimääräinen muutos oli käytetään arvioitaessa muutosta A1C:ssä, joka olisi odotettavissa ehdotetussa tutkimuksessa. Näistä tiedoista laskettiin, että A1C:n 1 %:n parannus (A1C:n ero kontrollihaaran A ja interventiohaaran B välillä vaatisi 16 koehenkilöä ryhmää kohden, jotta saadaan 90 %:n teho havaita tämä ero p<0,01:llä . Valvoaksemme 20 %:n maksimipudotusprosentin, rekrytoimme ja satunnaistamme kuhunkin ryhmään yhteensä 40 vapaaehtoista (yhteensä 80 koehenkilöä).

Tietojen analysointi:

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on ero A1C-tasoissa kokeellisen haaran A (vapaaehtoiset, jotka eivät käytä ajoitusta) ja ryhmän B (vapaaehtoiset, jotka käyttävät ajoitusta) välillä. Tämä vertailu tarjoaa ajoituksen nettovaikutuksen ja suoran mittauksen aterian jälkeisessä hyperglykemiassa. Lisäksi tehdään useita osa-analyysejä. Tämä vertailu hallitsee mahdollisia positiivisia vaikutuksia, joita jatkuvalla glukoosivalvonnalla voi olla A1C:hen. Lisäksi integroimme viiden tunnin aterian jälkeisen glukoosikäyrän alla olevan alueen, joka saadaan joka päivä jatkuvan glukoosin seurantatiedon avulla päivän ensisijaiselle aterialle (potilaan ilmoittamana - tavallisesti illallinen). Nämä tiedot tarjoavat mekanismin havaituille A1C:n parannuksille. Lopuksi, aterian jälkeisen hyperglykemian muutosten epäsuoran arvioinnin vuoksi 1,5-anhydroglusitolin (Glycomark™) muutokset mitataan kuukausittain. Käytämme "aikomusta käsitellä analyysiä" analysoidaksemme saatuja tietoja. Tietojen analysointi tehdään NCSS-tietokoneohjelmistolla (42).

Kliininen merkitys:

Jos pilottitutkimuksemme validoidaan ehdotetulla satunnaistetulla kliinisellä tutkimuksella tässä apurahahakemuksessa, uusi parametri aterian jälkeisen glukoosin hallintaan tulee saataville tyypin 1 diabetespotilaille. Toistaiseksi terveydenhuollon tarjoajat eivät ole käyttäneet tätä konseptia, koska kukaan ei ole osoittanut, että ajoitus johtaisi A1C:n laskuun. Ehdottamamme apurahahakemuksemme on suunniteltu hankkimaan tiedot, jotka tekevät ajoituksen käytöstä kiinteän osan glukoosin säätöalgoritmia. Tuloksemme eivät rajoitu tyypin 1 diabeetikoihin, jotka käyttävät lisproinsuliinia, koska kaikilla lyhytvaikutteisilla insuliinianalogeilla on suunnilleen sama imeytysinsuliiniprofiili (26), joten osallistujat jatkavat nykyistä insuliinihoitoaan. Jos hypoteesimme osoittautuu oikeaksi, eli että ennen ateriaa annettavan insuliiniboluksen oikea ajoitus alentaa A1C:tä keskimäärin 1 % tyypin 1 diabeetikoilla, joiden A1C on 7,0–9,0 %, diabeteksen tuottamien tietojen mukaan Kontrolli- ja komplikaatiotutkimuksen mukaan diabeteksen mikro- ja makrovaskulaariset komplikaatiot vähenevät merkittävästi. Lisäksi tämän tutkimuksen onnistunut loppuun saattaminen antaa sysäyksen tutkia ateriaa edeltävän insuliinin ajoitusta muissa diabeetikkoryhmissä, mukaan lukien insuliinihoitoa saavat tyypin 2 diabeetikot, raskaana olevat naiset, joilla on raskausdiabetes, ja lapset, joilla on tyypin 1 diabetes. Lopuksi, tänä aikana, jolloin terveydenhuollon kustannukset kasvavat jatkuvasti, ajoituksen sisällyttäminen ei lisää taloudellisia lisäkustannuksia diabeettisen potilaan intensiiviseen insuliinihoitoon.