Az inzulin időzítése étkezés előtt mindennap (TIME)

Adat:

Az étkezés előtti inzulin adagolás időzítésének indoklása – 1-es típusú cukorbetegségben nagyon kevés endogén inzulin áll rendelkezésre, ha egyáltalán nem áll rendelkezésre a szénhidrátterhelés kezelésére, amely az étkezés megkezdése után nagyon gyorsan bekerül a keringésbe. Nem cukorbeteg egyénekben fiziológiai események összetett sora következik be étkezés előtt (gyakran az inzulinszekréció fejfázisának nevezik), ami felkészíti a hasnyálmirigyet az előre elkészített inzulin azonnali felszabadulására, ha étkezéssel összefüggő vércukorszint-emelkedés következik be. Ez a gyors inzulinszekréció felkészíti a szöveteket (elsősorban az izmokat és a májat) a glükóz nagyon gyors felvételére, és ezáltal megelőzi a súlyos hiperglikémiát az étkezés utáni állapotban. Mivel az összes rövid hatású inzulin jelentős felszívódása (pl. lispro, aszpart vagy glulizin inzulin) a bőr alatti szövetből az injekció beadása után 15 percig nem jelentkezik (26), ez a késés gyakran étkezés utáni hiperglikémiát eredményez. Ha a beteg az étkezést megelőzően hipoglikémiás, akkor ez a késleltetés előnyös lehet, de ha hiperglikémiás, akkor súlyos posztprandiális hiperglikémia alakulhat ki. A probléma ésszerű megoldása az lenne, ha a rövid hatású inzulin injekciót az étkezés előtti vércukorszint alapján időzítenék, de az ezzel a stratégiával foglalkozó kísérleti tanulmányunktól eltekintve egyetlen klinikai tanulmány sem jelent meg, amely ezt a megközelítést támogatná. Pályázatunk ennek a hiányosságnak a kijavítására és az intenzív inzulinterápia kiegészítésének alátámasztására szolgál.

Tizenkét 1-es típusú diabéteszes alanyon vizsgáltuk a gyors hatású lispro inzulin (Humalog™) fix dózisának időzítésének hatását, akik mindegyike hiperglikémiás állapotba került a standardizált diabetikus étkezés előtt (11). Az összes vizsgálatban a 0,15 E/kg (~10 egység) inzulin dózisa állandó maradt, és az 1-es típusú cukorbetegek által az esti étkezés előtt alkalmazott tipikus dózist képviselte. A tizenkét cukorbeteg önkéntes mindegyike részt vett mind a négy vizsgálati karban (összesen 48 vizsgálat). A lispro inzulint a következő időpontokban adták be: 1) 30 perccel étkezés előtt (-30 perc), 2) 15 perccel étkezés előtt (-15 perc), 3) étkezés közben (0 perc), és 4) 15 perccel az étkezés megkezdése után (+15 perc). Amint az 1. ábrán látható, normál étkezés utáni glükóz-emelkedést figyeltünk meg, amikor az inzulint étkezés előtt 15 perccel vettük be. Nem figyeltek meg étkezés utáni mozgást, ha az inzulint 30 perccel étkezés előtt vették be. Ez a kívánatos eredmény egy hiperglikémiás egyénnél. Különösen érdekes az a tény, hogy amikor a lispro inzulint közvetlenül étkezés közben vették be (ami az 1-es típusú cukorbetegeknél a leggyakoribb minta), jelentős étkezés utáni hiperglikémiát figyeltek meg. A 2. ábra az integrált étkezés utáni glükóz-kifutást mutatja (alapvonal felett és alatt) a teljes 5 és fél órás vizsgálat során, és tükrözi az 1. ábra adatait. Ez a tanulmány határozottan támogatja a lispro inzulin injekciót legalább 15 perccel étkezés előtt, ha étkezés előtti hiperglikémia van jelen.

Annak érdekében, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a lispro inzulin felszívódása nem különbözött a négy vizsgálatban, ami magyarázatot adhat a posztprandiális glükózszint eltérésére; szabad inzulin szintet mértünk mind a négy kutatás során. Ahogy a 3. ábrán látható, amikor az inzulin kiugró koncentrációit egymásra vetítjük az egyes vizsgálatokban, nem volt különbség az inzulin felszívódásában a négy inzulin beadási protokoll között. Ezek az adatok erősen alátámasztják azt az elképzelést, hogy az étkezés előtti inzulininjekció időzítése nagymértékben befolyásolja az étkezést követő glükóz kinetikát. Az időzítés intenzív inzulinterápiás sémában való alkalmazása jelentős jótékony hatást gyakorol az étkezés utáni hiperglikémia visszaszorítására és az A1C csökkentésére.

Dizájnt tanulni:

A javasolt vizsgálat egy kettős-vak, randomizált, kontrollos vizsgálat lesz, amely betegenként körülbelül nyolc hónapig tart. Az önkénteseket kiszűrik, majd véletlenszerűen besorolják egy időzítési protokoll szerint (folytatva az intenzív inzulinterápiás rendjüket), vagy folytatják a szokásos intenzív inzulinterápiát. Minden önkéntesnek minden második hónapban folyamatos glükózmonitorozást kell végeznie, hogy adatokat szolgáltasson az étkezés utáni hiperglikémia mértékéről és a hipoglikémia előfordulásáról.

Inzulin időzítési algoritmus:

Előzetes adataink (24) alapján a következő algoritmust alkalmazzuk az étkezés előtti inzulin adagolási adagjának időzítésére: 1) étkezés előtti vércukor >250 mg/dl = inzulin bevétele 30 perccel étkezés előtt, 2) étkezés előtti vércukorszint 250 és 150 mg/dl = inzulin bevétele 15 perccel az étkezés megkezdése előtt, 3) étkezés előtti vércukorszint 150 és 75 mg/dl között = inzulin az étkezés kezdetekor, és 4) étkezés előtti vércukorszint < 75 = inzulin 15 perccel az étkezés megkezdése után. A résztvevők továbbra is az aktuális inzulint szedik, hogy megállapítsák, az időzítési algoritmus valóban hatékony-e. Ennek az algoritmusnak az az előnye, hogy nagyon könnyen megjegyezhető és praktikus az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő tipikus betegek számára. Úgy tervezték, hogy a glükózt 100 mg/dl és 150 mg/dl között tartsa. Csökkenti az étkezés utáni glükózszintet, amikor a legnagyobb szükség van rá, azaz amikor az étkezés előtti glükóz kórosan magas, és megakadályozza a hipoglikémiát, amikor az étkezés előtti glükóz alacsony.

Statisztikai értékelés

Teljesítményelemzés:

A mi kísérleti adataink az egyetlen rendelkezésre álló adat a szakirodalomban, amely felméri az étkezés előtti rövid hatású inzulin adag időzítésének hatását. Amint azt fentebb részleteztük, ez a kísérleti tanulmány rövid távú volt, így nem tartalmazta az A1C változásainak értékelését. Mivel a javasolt vizsgálatban az A1C az elsődleges végpont, meg kellett becsülnünk az A1C változását, amely az integrált étkezés utáni kirándulás során megfigyelt változásokkal következett volna be (1. ábra fenti). Feltételezve, hogy az 1-es típusú cukorbetegeknél becsült (16,17) A1C érték 50%-áért az étkezés utáni glükóz excursion (normál 5,5% feletti koncentráció felett) felelős, akkor az integrált glükóz excursio varianciája és átlagos változása az A1C javasolt vizsgálatban várható változásának becslésére szolgál. Ezekből az adatokból kiszámítottuk, hogy az A1C 1%-os javulásához (az A1C-beli különbség az A kontroll és a B intervenciós kar között 16 alanyra lenne szükség csoportonként ahhoz, hogy 90%-os teljesítményt biztosítson ennek a különbségnek a kimutatásához p<0,01 mellett . A 20%-os maximális lemorzsolódási arány ellenőrzése érdekében csoportonként összesen 40 önkéntest veszünk fel és randomizálunk (összesen 80 alany).

Adatelemzés:

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja az A1C-szintek különbsége az A kísérleti kar (önkéntesek, akik nem használják az időzítést) és a B csoport (az időzítést alkalmazó önkéntesek) között. Ez az összehasonlítás megadja az időzítés nettó hatását és az étkezés utáni hiperglikémia változásának közvetlen mérését. Emellett számos részelemzést is végeznek. Ez az összehasonlítás ellenőrizni fogja a folyamatos glükózmonitorozás által az A1C-re gyakorolt ​​pozitív hatásokat. Ezenkívül integráljuk az étkezés utáni öt órás glükózgörbe alatti területet is, amint azt minden nap a folyamatos glükózmonitorozási adatok a napi elsődleges étkezéshez (a páciens által elmondottak szerint – általában vacsora) biztosítják. Ezek az adatok biztosítják az A1C észlelt javulásának mechanizmusát. Végül az étkezés utáni hiperglikémia változásainak közvetett értékeléseként az 1,5-anhidroglucit (Glycomark™) változásait minden hónapban megmérjük. A kapott adatok elemzéséhez a "kezelési szándékot" fogjuk használni. Az adatok elemzése NCSS számítógépes szoftverrel történik (42).

Klinikai jelentősége:

Ha kísérleti vizsgálatunkat a jelen pályázatban javasolt randomizált klinikai vizsgálat validálja, az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára elérhetővé válik egy új paraméter az étkezés utáni glükóz szabályozására. Ezt a koncepciót a mai napig nem alkalmazták az egészségügyi szolgáltatók, mert senki sem bizonyította, hogy az időzítés az A1C csökkenését eredményezné. Javasolt pályázatunk célja olyan adatok beszerzése, amelyek az időzítést a glükózszabályozási algoritmus szerves részévé teszik. Eredményeink nem korlátozódnak az 1-es típusú cukorbetegekre, akik lispro inzulint alkalmaznak, mivel az összes rövid hatású inzulinanalóg megközelítőleg azonos inzulin felszívódási profilt mutat (26), a résztvevők továbbra is a jelenlegi inzulinkezelést alkalmazzák. Ha beigazolódik hipotézisünk, vagyis hogy az étkezés előtti inzulinbolus helyes időzítése átlagosan 1%-kal csökkenti az A1C-t az 1-es típusú cukorbetegeknél, akiknek A1C-je 7,0% és 9,0% közötti, akkor a Diabetes által generált adatok szerint Kontroll és szövődmények vizsgálata szerint a cukorbetegség mikro- és makrovaszkuláris szövődményei jelentősen csökkenni fognak. Ezen túlmenően a tanulmány sikeres befejezése ösztönözni fogja az étkezés előtti inzulin adagolásának időzítését a cukorbetegek más csoportjaiban, beleértve az inzulinterápiában részesülő 2-es típusú cukorbetegeket, a terhességi cukorbetegségben szenvedő terhes nőket és az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeket. Végül, az egészségügyi költségek folyamatos növekedésének napjainkban az időzítés alkalmazása nem jár további pénzügyi költségekkel a cukorbetegek intenzív inzulinterápiás kezelésében.