매일 식사 전 인슐린 투여 시기 (TIME)

데이터:

식전 인슐린 투여 시기에 대한 이론적 근거 - 제1형 당뇨병에서는 식사 시작 후 매우 빠르게 순환계로 들어가는 탄수화물 부하를 처리하기 위해 사용할 수 있는 내인성 인슐린이 거의 없습니다. 당뇨병이 없는 개인의 경우 식사와 관련된 혈당 증가가 발생할 때 사전 형성된 인슐린의 즉각적인 방출을 위해 췌장을 준비하는 복잡한 일련의 생리학적 사건이 식사 전에 발생합니다(종종 인슐린 분비의 두부 단계라고 함). 이 빠른 인슐린 분비는 조직(주로 근육과 간)이 포도당을 매우 빠르게 흡수하도록 준비하여 식후 상태에서 심각한 고혈당증을 예방합니다. 모든 속효성 인슐린(예: 인슐린 리스프로, 아스파트 또는 글루리신)이 주사 후 15분 동안 발생하지 않으면(26), 이러한 지연은 종종 식후 고혈당증을 초래합니다. 환자가 식사 전에 저혈당증이 있는 경우 이러한 지연이 유리할 수 있지만 환자가 고혈당증인 경우 심각한 식후 고혈당증이 발생할 수 있습니다. 이 문제에 대한 이론적 해결책은 식전 혈당을 기반으로 속효성 인슐린 주사 시간을 정하는 것이지만, 이 전략을 다루는 우리의 파일럿 연구를 제외하고는 이 접근 방식을 지원하는 임상 연구가 발표되지 않았습니다. 우리의 보조금 신청서는 이러한 결핍을 교정하고 집중 인슐린 요법에 대한 이러한 추가를 지원하는 과학적 데이터를 제공하도록 설계되었습니다.

표준화된 당뇨병 식사 전에 모두 고혈당 상태가 된 12명의 1형 당뇨병 환자를 대상으로 속효성 인슐린 리스프로(Humalog™) 고정 용량의 타이밍 효과를 연구했습니다(11). 모든 연구에서 0.15U/kg(~10 단위)의 인슐린 용량은 일정하게 유지되었으며 저녁 식사 전에 제1형 당뇨병 환자가 사용하는 일반적인 용량을 나타냅니다. 12명의 당뇨병 지원자 각각이 4개의 모든 연구 부문(총 48개 연구)에 참여했습니다. 인슐린 리스프로는 다음 시간에 제공되었습니다: 1) 식사 시간 30분 전(-30분), 2) 식사 시간 15분 전(-15분), 3) 식사 시(0분), 및 4) 식사 시작 후 15분(+15분). 그림 1에서 볼 수 있듯이 식전 15분에 인슐린을 투여했을 때 정상적인 식후 포도당 편위가 관찰되었습니다. 식사 30분 전에 인슐린을 투여했을 때 식후 소풍은 관찰되지 않았습니다. 이것은 고혈당 환자에게 바람직한 결과입니다. 특히 흥미로운 사실은 인슐린 리스프로를 식사 시간에 바로 복용했을 때(제1형 당뇨병 환자에서 가장 흔한 패턴임) 상당한 식후 고혈당증이 관찰되었다는 사실입니다. 그림 2는 전체 5시간 30분 연구에 걸쳐 통합된 식후 포도당 편위(기준선 위 및 아래)를 제공하며 그림 1의 데이터를 반영합니다. 이 연구는 식전 고혈당증이 있는 경우 식사 최소 15분 전에 인슐린 리스프로를 주사하는 것을 강력하게 지지합니다.

인슐린 리스프로의 흡수가 식후 포도당 변동의 차이를 설명할 수 있는 4개의 연구 간에 차이가 없다는 것을 확실히 하기 위해; 우리는 네 가지 연구 연구 모두에서 유리 인슐린 수치를 측정했습니다. 그림 3에서 볼 수 있듯이 각 연구에 대해 인슐린 폭동 농도를 서로 중첩하면 4가지 인슐린 투여 프로토콜 간에 인슐린 흡수의 차이가 발생하지 않았습니다. 이 데이터는 식사 전 인슐린 주사 시간이 식사 후 포도당 동역학에 주요한 영향을 미친다는 개념을 강력하게 뒷받침합니다. 집중 인슐린 요법에서 타이밍을 활용하면 식후 고혈당증을 억제하고 A1C를 감소시키는 주요 유익한 효과가 있어야 합니다.

연구 설계:

제안된 연구는 환자당 약 8개월 동안 지속되는 이중 맹검, 무작위 통제 시험이 될 것입니다. 지원자들은 스크리닝을 받은 후 타이밍 프로토콜(집중 인슐린 요법을 계속함) 또는 평소의 집중 인슐린 요법을 계속하도록 무작위 배정됩니다. 모든 지원자는 식후 고혈당증의 정도와 저혈당증 발생률에 대한 데이터를 제공하기 위해 격월로 지속적인 포도당 모니터링을 활용합니다.

인슐린 타이밍 알고리즘:

예비 데이터(24)를 기반으로 다음 알고리즘을 사용하여 식전 인슐린 투여 시간을 정합니다. 1) 식전 혈당 >250mg/dl = 식전 30분에 인슐린 복용 150mg/dl = 식사 시작 15분 전에 인슐린 투여, 3) 식전 혈당 150~75mg/dl = 식사 시작 시 인슐린 투여, 4) 식전 혈당 < 75 = 인슐린 투여 15 식사 시작 후 분. 참가자는 타이밍 알고리즘이 실제로 효과적인지 확인하기 위해 현재 인슐린을 유지합니다. 이 알고리즘의 장점은 기억하기 쉽고 일반적인 1형 당뇨병 환자에게 실용적이라는 것입니다. 포도당을 100mg/dl에서 150mg/dl 사이로 유지하도록 설계되었습니다. 가장 필요할 때, 즉 식전 포도당이 비정상적으로 높을 때 식후 포도당 편위를 줄이고 식전 포도당이 낮을 때 저혈당증을 예방합니다.

통계적 평가

전력 분석:

우리의 파일럿 데이터는 식전 속효성 인슐린 용량의 타이밍 효과를 평가하는 문헌에서 사용할 수 있는 유일한 데이터입니다. 위에서 자세히 설명한 바와 같이 이 파일럿 연구는 단기적이었기 때문에 A1C의 변화에 ​​대한 평가는 포함하지 않았습니다. 제안된 연구에서 A1C가 1차 종점이므로 우리는 통합 식후 소풍에서 관찰한 변화로 발생했을 A1C의 변화를 추정해야 했습니다(위 그림 1). 제1형 당뇨병 환자(16,17)에서 추정된 A1C 값(정상 농도 5.5% 이상)의 50%가 식후 포도당 편위 때문이라고 가정하면(16,17), 통합된 포도당 편위의 분산 및 평균 변화는 다음과 같습니다. 제안된 연구에서 예상되는 A1C의 변화를 추정하는 데 사용됩니다. 이 데이터에서 우리는 A1C의 1% 개선을 계산했습니다(대조군 A와 개입군 B 간의 A1C 차이는 p<0.01에서 이 차이를 감지하기 위해 90%의 검정력을 제공하기 위해 그룹당 16명의 피험자가 필요합니다) . 최대 탈락률을 20%로 제어하기 위해 각 그룹(총 80명의 피험자)에 대해 총 40명의 지원자를 모집하고 무작위 배정합니다.

데이터 분석:

이 연구의 1차 종점은 실험군 A(타이밍을 활용하지 않는 지원자)와 그룹 B(타이밍을 활용하는 지원자) 사이의 A1C 수준의 차이입니다. 이 비교는 타이밍의 순 효과와 식후 고혈당의 변화에 ​​대한 직접적인 측정을 제공할 것입니다. 또한 여러 하위 분석이 수행됩니다. 이 비교는 지속적인 포도당 모니터링이 A1C에 미칠 수 있는 긍정적인 효과를 제어합니다. 또한, 하루 중 기본 식사(환자가 명시한 대로 - 일반적으로 저녁 식사)에 대한 지속적인 포도당 모니터링 데이터에서 매일 제공되는 식후 5시간 포도당 곡선 아래 영역을 통합합니다. 이 데이터는 관찰된 A1C의 개선 메커니즘을 제공할 것입니다. 마지막으로, 식후 고혈당의 변화에 ​​대한 간접적인 평가로서, 1,5-안하이드로글루시톨(Glycomark™)의 변화를 매달 측정할 것이다. 얻은 데이터를 분석하기 위해 "치료 의도 분석"을 활용합니다. 데이터 분석은 NCSS 컴퓨터 소프트웨어(42)를 사용하여 수행됩니다.

임상적 중요성:

이 보조금 신청에서 제안된 무작위 임상 시험에 의해 파일럿 연구가 검증되면 식후 혈당 조절을 위한 새로운 매개변수가 제1형 당뇨병 환자에게 제공될 것입니다. 현재까지 타이밍이 A1C를 감소시킨다는 것을 입증한 사람이 아무도 없기 때문에 의료 서비스 제공자는 이 개념을 활용하지 않았습니다. 우리가 제안한 보조금 신청은 타이밍을 포도당 제어 알고리즘의 필수적인 부분으로 사용하게 될 데이터를 얻도록 설계되었습니다. 우리의 결과는 인슐린 리스프로를 사용하는 1형 당뇨병 환자에 국한되지 않습니다. 왜냐하면 모든 속효성 인슐린 유사체가 거의 동일한 흡수 인슐린 프로필을 나타내기 때문입니다(26). 참가자는 현재 인슐린 요법을 계속 유지하게 됩니다. 우리의 가설이 올바른 것으로 판명되면, 즉 식전 인슐린 볼루스의 정확한 타이밍이 A1C가 7.0%에서 9.0% 사이인 제1형 당뇨병 환자에서 평균 1%까지 A1C를 감소시킬 것이라는 것이 입증되면 당뇨병에 의해 생성된 데이터에 따라 Control and Complications Trial에서 당뇨병의 미세혈관 및 대혈관 합병증이 크게 감소할 것입니다. 또한, 본 연구의 성공적인 완료는 인슐린 요법을 받고 있는 제2형 당뇨병 환자, 임신성 당뇨병이 있는 임산부, 제1형 당뇨병이 있는 소아를 포함하는 다른 당뇨병 환자 그룹에서 식전 인슐린의 타이밍을 조사하는 자극제를 제공할 것입니다. 마지막으로, 건강 관리 비용이 지속적으로 증가하는 오늘날과 같은 시대에 Timing을 포함해도 당뇨병 환자의 집중 인슐린 요법에 추가 재정 비용이 추가되지는 않습니다.